Rodio - Serie Co., Ltd de Jinan Paladio

Nature Communications volumen 13, Número de artículo: 2934 (2022) Citar este artículo

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El uso generalizado de bibliotecas de ligandos de fosfina se ve obstaculizado con frecuencia por los desafíos asociados con su preparación modular. Aquí, informamos un protocolo que agrega arenos a las arilfosfinas para acceder a una serie de biaril monofosfinas a través de la activación orto C-H catalizada por P (III) dirigida por rodio, lo que permite una arilación directa sin precedentes de una, dos y tres veces. . Nuestros hallazgos experimentales y teóricos revelan un mecanismo que involucra la adición oxidativa de bromuros de arilo al catalizador Rh, más metalación en orto C-H a través de un anillo ciclometalado de cuatro miembros. Dada la fácil disponibilidad de sustratos, nuestro enfoque abre la puerta al desarrollo de métodos más generales para la construcción de ligandos de fosfina.

Las fosfinas han encontrado numerosas aplicaciones en todas las facetas de la ciencia química1,2,3,4,5. Entre ellos, las monofosfinas de biarilo han surgido como una clase de ligandos privilegiados para metales de transición en una variedad de transformaciones, especialmente en reacciones de acoplamiento cruzado6,7,8,9,10,11. Hasta la fecha, Buchwald12,13 y otros grupos14,15,16,17 han diseñado múltiples generaciones de biarilmonofosfinas, y muchas de ellas ahora se comercializan (Fig. 1a). Tradicionalmente, estos compuestos se pueden producir a través de un protocolo de un solo recipiente mediante la adición de un reactivo de arilo metálico a un bencino generado in situ, luego la fosfinación del intermedio con un reactivo de clorofosfina habilitado por un catalizador de cobre (Fig. 1b)18. Este enfoque es eficiente, pero su uso en especies organometálicas sensibles a menudo es limitado y requiere la instalación previa de haluros en los sustratos y pasos operativos complicados. En comparación con los métodos de acoplamiento tradicionales, la estrategia de arilación directa a través de la activación C-H se ha convertido en una metodología valiosa que permite la formación de compuestos de biarilo con una excelente economía de átomos y pasos19,20,21,22,23. Presumimos que la arilación catalítica del enlace C-H en las fosfinas podría permitir una alternativa, pero un camino mucho más fácil hacia las biaril monofosfinas.

a Algunas monofosfinas de biarilo disponibles comercialmente. b Metátesis del enlace carbono-fósforo catalizada por paladio. c Arilación directa sintonizable catalizada por rodio de fosfinas con bromuros de arilo.

Por lo general, la asistencia de grupos directores de coordinación de metales en sustratos puede conducir a una excelente regioselectividad24,25,26,27,28,29,30. Dentro de este paradigma, se ha desarrollado la arilación C-H catalizada por metales de transición de óxidos de fosfina a través de O-quelación para construir monofosfinas de biarilo31,32,33,34,35. Sin embargo, este método requiere pasos adicionales para la preinstalación y eliminación de átomos de O. Debido a la fuerte coordinación entre los metales de transición y los átomos de P(III), se sabe desde hace mucho tiempo que las arilfosfinas forman anillos de quelato de cuatro miembros a través de la metalación orto C-H, pero las variantes catalíticas representan un desafío crítico36. Hasta hace poco, nosotros y el grupo de Takaya hemos informado, respectivamente, de la orto borilación C-H catalítica37,38 y la sililación39 de arilfosfinas. Sin embargo, es necesario utilizar otro acoplamiento cruzado Suzuki-Miyaura o Hiyama catalizado por paladio con haluros de arilo para la construcción de monofosfinas de biarilo. Por lo tanto, la arilación directa de arilfosfinas para acceder a diversas monofosfinas de biarilo de forma catalítica todavía tiene una gran demanda.

Aquí, informamos una activación C-H catalizada por rodio dirigida por P (III) de arilfosfinas con haluros de arilo para acceder rápidamente a una biblioteca de monofosfinas de biarilo. En particular, la activación C-H de una, dos y tres veces puede proceder mediante el control estérico de los bromuros de arilo, lo que proporciona ligandos de monofosfina de biarilo con arquitecturas gravadas estéricamente y sustituyentes sintonizados electrónicamente de una manera sintonizable (Fig. 1c). En la primera arilación C-H, la reacción procede a través de un anillo de quelato de cuatro miembros de arilfosfinas, y la segunda y tercera arilación de las biarilfosfinas formadas in situ a través de un anillo de quelato de seis miembros40,41,42,43. Por lo tanto, el uso de bromuros de arilo estéricamente impedidos solo puede mostrar una activación de C-H de una sola vez; El tratamiento de los bromuros de arilo con tamaño moderado puede sufrir una activación C-H doble; La selección de bromuros de arilo solo con sustituyentes para puede conducir a una activación triple de C-H.

Nuestra investigación comenzó con la arilación directa de PPh3 (1a) utilizando un bromuro de arilo estéricamente impedido 2a (Tabla 1). El tratamiento de [Rh(cod)Cl]2 (2,5% en moles) como catalizador junto con K2CO3 (2,0 equiv) como base en THF a 130 °C durante 24 h nos permitió obtener el producto de acoplamiento deseado 3aa con un rendimiento del 21 %. a través de una activación C-H única (entrada 1). Luego se evaluó el efecto del solvente, y el 1,4-dioxano demostró ser el mejor (entradas 2-3). El aumento adicional de la cantidad estequiométrica de base a 5,0 equivalentes es fundamental para la alta conversión de la reacción (entrada 4). Cabe señalar que el aumento de la concentración de los componentes de la reacción puede mejorar la reactividad, proporcionando el producto 3aa con un rendimiento del 77 % (entrada 5). Otras bases, como Na2CO3 y Li2CO3, mostraron resultados mucho más bajos para esta reacción (entradas 6 y 7), y el uso de LiOtBu también mantuvo una buena reactividad que condujo al compuesto 3aa con un rendimiento del 74 % (entrada 8). En estas condiciones de reacción, realizar la reacción a 110 °C condujo a una conversión más baja (entrada 9). Otras fuentes de rodio, como [Rh(coe)2Cl]2 y [Rh(OAc)2]2, también fueron eficaces para esta transformación, aunque con rendimientos más bajos (entradas 10 y 11). Sin embargo, otros metales de transición, como [Ir(cod)Cl]2 y Pd(OAc)2, no lograron desencadenar esta transformación (entradas 12 y 13). Además del bromuro de arilo, el yoduro de arilo 2a' podría acoplarse con PPh3 (1a), proporcionando el producto 3aa con un rendimiento del 62 % (entrada 14).

Con las condiciones de reacción optimizadas en la mano, primero exploramos el alcance de la arilación directa de una sola vez entre las fosfinas terciarias 1 y los arilbromuros 2 (Fig. 2). Utilizando PPh3 (1a) como compañero de acoplamiento, los arilbromuros 2b-c que llevan grupos éter benzhidrilo y sililo estéricamente impedidos en las posiciones meta formaron los productos deseados 3ab-ac con buena eficacia. Los arilbromuros 2d-e y el bromonaftaleno 2f con impedimento estérico también fueron compatibles con una excelente quimioselectividad, y la activación doble de C-H podría inhibirse acortando el tiempo de reacción y bajando la temperatura de reacción. Es importante destacar que la selección de OMe en la posición orto de los arilbromuros tuvo un fuerte impacto en la reactividad, otros grupos funcionales como NMe2, SMe y Ac condujeron a conversiones muy bajas en las condiciones de reacción actuales. Además, la reacción también es compatible con 9-bromofenantreno (2 g) y arilbromuros 3,5-disustituidos 2h-i, lo que proporciona los productos deseados 3ag-ai con rendimientos del 60 al 75 %. Posteriormente, se investigó una variedad de triarilfosfinas con arilbromuro 2a. Las triarilfosfinas son generalmente competentes, con una amplia gama de grupos electroneutrales (3ba-bc), donantes de electrones (3da-3ea) y extractores de electrones (3fa-3ga).

Condiciones de reacción: [Rh(cod)Cl]2 (2,5 mol %), 1 (0,2 mmol), 2 (0,6 mmol), K2CO3 (1,0 mmol) en 1,4-dioxano (0,3 mL) a 130 °C durante 24 h bajo argón. aUsando [Rh(cod)Cl]2 (5,0 % en moles) bReacción a 120 °C durante 12 h. cUsando [Rh(cod)2]OTf (10,0% en moles)

A continuación, buscamos evaluar el alcance de la activación doble de C – H mediante el control estérico de los haluros aromáticos (Fig. 3). Nos complace descubrir que dos moléculas de 2-bromoanisol (1j) podrían participar en esta reacción a través de la activación C-H en tándem para generar el producto 3aj con un rendimiento del 77 % en condiciones de reacción ligeramente modificadas. Para determinar la estructura, se generó un cristal del compuesto 3aj y se sometió a análisis cristalográfico de rayos X. Los análogos de bromoanisol 1k y 1l con F y Cl en la posición para también generaron los productos deseados 3ak y 3al con rendimientos del 72% y 61%, respectivamente. De manera gratificante, el sustrato 1m con un motivo de fluoreno también se puede utilizar en esta transformación, generando el producto 3am con un rendimiento del 62 % junto con un subproducto de monoarilación en cantidades traza.

Condiciones de reacción:[Rh(coe)2Cl]2 (5,0 mol %), 1a (0,2 mmol), 2j–m (1,0 mmol), K2CO3 (1,0 mmol) en 1,4-dioxano (0,5 mL) a 150 °C durante 24 h bajo argón. aRendimiento de producto de monoarilación.

Además, dirigimos nuestra atención a la arilación directa de fosfinas a través de la triple activación C-H (Fig. 4). El tratamiento del bromoareno simple 2n, PPh3 (1a) podría arilarse con tres moléculas de 2n, proporcionando el compuesto 3an con un rendimiento del 66 %. Se observa que el uso de tBuOLi mostró una reactividad mucho mayor que la de K2CO3 en estas condiciones de reacción. Este enfoque tiene un buen alcance de sustrato y tolera una variedad de sustituyentes en las posiciones para del anillo aromático. Una amplia gama de bromoarenos con sustituyentes Me (1o), OMe (1p), F (1q), Cl (1r) y CF3 (1s) se sometieron a arilación directa triple y dieron los productos correspondientes 3ao-at con un rendimiento del 51-73 %. . Además, se introdujo con éxito bromoferroceno (1t) en el marco de fosfina, proporcionando el compuesto 3at con tres motivos de ferroceno. Las estructuras de los productos 3ap y 3at se confirmaron respectivamente por análisis de rayos X.

Condiciones de reacción: [Rh(coe)2Cl]2 (5,0 mol %), 1a (0,2 mmol), 2n-t (1,0 mmol), LiOtBu (1,2 mmol) en 1,4-dioxano (0,5 mL) a 150 °C durante 24 h bajo argón.

También buscamos explorar la arilación en cascada C-H de arilfosfinas con dos bromuros de arilo diferentes. Sin embargo, se generó una mezcla de biaril fosfinas, porque se necesita emplear la cantidad en exceso de haluros de arilo. Para resolver este problema, realizamos la primera arilación directa con PPh3 (1a) y bromuro de arilo 2f en presencia de catalizador de rodio. El producto deseado 3af se aisló con un rendimiento del 45%, que podría arilarse con otro bromuro de arilo 2o a través de la activación C-H para proporcionar biarilfosfina 3afo de manera eficiente (Fig. 5).

Condiciones de reacción: a [Rh(cod)Cl]2 (2,5 mol %), 1a (0,2 mmol), 2f (0,6 mmol), K2CO3 (1,0 mmol) en 1,4-dioxano (0,3 mL) a 120 °C durante 12 h, bajo argón. b [Rh(coe)2Cl]2 (5,0 mol %), 3af (0,1 mmol), 2o (0,3 mmol), K2CO3 (0,5 mmol) en 1,4-dioxano (0,25 mL) a 150 °C durante 36 h, bajo argón.

Para obtener información sobre la vía de reacción, se realizaron algunos experimentos mecánicos (Fig. 6). La reacción de [Rh(cod)Cl]2 con PPh3 (1a) en 1,4-dioxano formó el conocido catalizador de Wilkinson, que podría reaccionar aún más con el bromuro de arilo 2a para dar el producto 3aa con un rendimiento del 67% (Fig. 6a ). Este resultado indicó que el complejo era un intermedio visible en esta reacción catalítica. Además, se observó un efecto de isótopo cinético (KIE) de 2,4 a partir de cinco reacciones paralelas de 1a/d-1a con bromuro de arilo 2a, lo que sugiere que el paso de escisión C-H determinaba la velocidad (Fig. 6b)44.

a Investigación del catalizador de Wilkinson como un intermediario clave. b Experimentos KIE de 1a y d15-1a.

Para comprender mejor el proceso de arilación directa selectiva de C‒H, se realizaron cálculos de la teoría funcional de la densidad (DFT)45,46,47,48 con los sustratos modelo 1a y 2a (Fig. 7). Inicialmente, el catalizador dímero Rh se asocia con 1a para formar el catalizador de Wilkinson, que luego se somete a un intercambio de ligandos para generar el complejo de cuatro coordenadas INT1A. El bromoareno 2a se coordina con el centro Rh para formar el INT2A intermedio a través de una barrera de energía de 31,4 kcal mol−1, lo que facilita la escisión posterior del enlace C‒Br (línea negra, figura 7a). La metalación orto-C‒H es una vía competitiva para la adición oxidativa del enlace C‒Br (línea azul, Fig. 7a). El enlace orto-C‒H sufre una adición oxidativa al centro Rh(I) a través del estado de transición TS2B con una energía libre de 41,7 kcal·mol−1, que es 9,3 kcal mol−1 más alta que el estado de transición TS3A (41,7 kcal mol− 1 frente a 32,4 kcal mol−1). Estos resultados calculados indican que la ruta más favorable implica la adición oxidativa del enlace C‒Br al centro de rodio (I), lo que da como resultado el INT3A intermedio. Luego, INT3A ocurre una metalación orto-C‒H para formar INT5A a través de un proceso de desprotonación de metalación concertada (CMD)49,50,51,52 con una barrera de energía de 31,5 kcal mol−1 (Fig. 7b). Este proceso posee una alta energía muy similar a la adición oxidativa del enlace C-Br (32,3 kcal mol-1 frente a 32,4 kcal mol-1). Además, también se realizó el cálculo para un estado de transición deuterado de TS4A (ver Información de apoyo). La barrera de energía de la metalación de CD es 0,9 kcal mol-1 más alta que la de CH, de acuerdo con los resultados experimentales de KIE, lo que ilustra que la metalación de CH está involucrada en el paso determinante de la velocidad. Se encontró que el K2CO3 como base es indispensable en esta transformación, que extrae un átomo de Br y un protón del complejo INT4A de manera concertada a través del estado de transición TS6A con una barrera de energía de solo 5,0 kcal mol−1. Seguido de la eliminación reductiva, el grupo arilo conectado con el centro Rh(III) se transfiere a la posición orto de las fosfinas para entregar el INT7A intermedio. La cantidad en exceso de 2a luego se coordina en el sitio vacante de INT7A para generar el INT8A intermedio. Finalmente, se produce la adición oxidativa del enlace C-Br y otros intercambios de ligandos para dar como resultado la formación del producto deseado 3aa y la regeneración del catalizador INT3A para completar el ciclo catalítico.

a Energías libres calculadas por DFT de las dos vías competitivas para la adición oxidativa de enlaces C-Br y CH. b Los perfiles de energía libre para el ciclo catalítico de la arilación directa onefold. Las energías están en kcal mol−1 y las longitudes de enlace están en Å. Las energías se calcularon en el nivel teórico M06/SDD-6-311 + G(d, p)/SMD (disolvente = 1,4-dioxano), con geometrías optimizadas en el nivel B3LYP/SDD–6-31 G(d ) nivel.

Posteriormente, se realizaron cálculos de DFT para investigar la quimioselectividad de la arilación doble (Fig. 8). Usando bromoareno 2a con sustituyentes estéricamente impedidos en las posiciones meta como sustrato, se encuentra que el intercambio de ligandos de INT10A con 1a es un proceso favorable, y su altura de barrera es 11,2 kcal mol-1 más baja que la metalación C‒H a través de seis miembros. estado de transición cíclico TS11A (18,2 kcal mol-1 frente a 29,4 kcal mol-1), lo que sugiere que la arilación de una sola vez continuará hasta el final hasta que 1a se consuma por completo (Fig. 8a). Además, las metasustituciones de los bromoarenos aumentan la dificultad de la segunda eliminación reductiva, haciendo que la barrera de activación del estado de transición TS14A alcance las 35,6 kcal mol−1. Por lo tanto, controlar el tiempo de reacción y aumentar el impedimento estérico de los meta-sustituyentes podría ajustar efectivamente la quimioselectividad. En cambio, usando bromoareno 2j como sustrato, la eliminación reductiva del intermediario INT13A-2j procede sin problemas a través del estado de transición TS14A-2j con una barrera de energía de 22,5 kcal mol−1, produciendo así el producto de arilación doble 3aj, de acuerdo con los resultados experimentales. (Figura 8b)40. También se calculó la segunda arilación en diferentes sitios (Fig. 8c). La activación del orto'-CH se somete a un proceso CMD a través del estado de transición cíclico de seis miembros TS11A-2j con una energía libre de 32,2 kcal mol−1, que es mucho menor que la del estado de transición cíclico de cuatro miembros TS11B-2j (42,8 kcal mol−1) y TS11C-2j (42,5 kcal mol−1). En los estados de transición desfavorables TS11B-2j y TS11C-2j, el ángulo diedro del bifenilo se deforma a 75,1° y 64,3°, respectivamente, lo que indica la repulsión distinta entre el grupo arilo incorporado y el segundo grupo arilo de P, lo que aumenta la energía de activación. barreras a >40 kcal/mol.

a los estados de transición clave calculados y los intermedios para la doble arilación directa de PPh3 y 2a. b los estados de transición clave calculados y los intermedios para la doble arilación directa de PPh3 y 2j. c Energías libres calculadas por DFT para las tres vías competitivas de metalación de CH en la segunda arilación directa de PPh3 con 2j. Las energías están en kcal mol−1 y las longitudes de enlace están en Å.

También se estudió el uso de tBuOLi como base en la arilación triple C‒H (Fig. 9). El K2CO3 usado anteriormente mostró menor reactividad que tBuOLi en esta transformación. En el proceso de arilación de una sola vez, los sustituyentes orto del bromoareno donan efecto de electrones en el orbital d vacante de Rh, lo que facilita la disociación del oxígeno conectado con Rh y aumenta la alcalinidad del carbonato, lo que hace que la barrera energética del proceso CMD sea más baja. a 31,5 kcal mol−1. Sin embargo, el bromoareno sin orto-sustituyentes son sustratos adecuados en el proceso de arilación triple, el proceso CMD asistido por carbonato a través de TS4A-1 tiene una barrera energética de 37,7 kcal mol-1, que es mucho más alta que el proceso correspondiente en arilación CH única (37,7 kcal mol-1 frente a 31,5 kcal mol-1). Para el LiOtBu utilizado en el experimento, el estado de transición CMD asistido por aniones TS4A-2n se calcula en 36,3 kcal mol-1 en energía en relación con INT1A-2n, lo que indica que el mecanismo del proceso CMD asistido por base alcoxi también es difícil. Para explorar un mecanismo de reacción más plausible, también se calculó la adición oxidativa del enlace C‒H con Rh(I) a través del estado de transición TS2B-2n. Este paso es más favorable, ya que la energía libre del paso determinante de la velocidad es de 33,9 kcal·mol-1 en relación con INT1A-2n, que es 1,5 kcal·mol-1 más alta que la barrera general de 32,4 kcal-mol-1 en arilación de una sola vez. . Esto explica bien que la arilación triple pueda proceder bien cuando la temperatura de reacción se elevó de 130 a 150 °C. Los perfiles de energía completos para la arilación triple C‒H se muestran en Información de apoyo.

Las energías están en kcal mol−1 y las longitudes de enlace están en Å.

En resumen, hemos desarrollado un método efectivo para la arilación directa de arilfosfinas con bromuros de arilo habilitados por catalizadores de rodio. La reacción puede proceder a través de la activación C-H de una, dos y tres veces mediante el control estérico de los haluros aromáticos, lo que proporciona una serie de ligandos de biarilfosfina con arquitectura y sustituyentes sintonizados electrónicamente. Los experimentos mecánicos y los cálculos de la teoría funcional de la densidad mostraron la vía preferida para este proceso de arilación directa ajustable. Están en marcha otras aplicaciones de la biblioteca de ligandos de fosfina desarrollada, así como otras funcionalizaciones C-H de arilfosfinas.

En un tubo Schlenk secado al horno, arilfosfinas 1 (1,0 equiv, 0,20 mmol), arilbromuros 2 (3,0 equiv, 0,60 mmol), [Rh(cod)Cl]2 (2,5% mol, 2,5 mg, 0,005 mmol), K2CO3 ( 5,0 equiv, 138 mg, 1,0 mmol) se disolvieron en 1,4-dioxano (0,3 ml). La mezcla se agitó a 130 °C bajo argón durante 24 h. Una vez completada la reacción, se eliminó el disolvente. La mezcla bruta se sometió directamente a cromatografía en columna sobre gel de sílice usando éter de petróleo/EtOAc como eluyente para dar los productos deseados 3.

Los datos de cristalografía se han depositado en el Centro de datos cristalográficos de Cambridge (CCDC) con el número de acceso CCDC: 2082986 (3aj), 2082987 (3ap), 2082989 (3at) y se pueden obtener de forma gratuita en www.ccdc.cam.ac. uk/getstructures.

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Nos gustaría agradecer a la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (Subvenciones 22025104, 22171134, 21972064 y 21901111), los Fondos de Investigación Fundamental para las Universidades Centrales (Subvención 020514380254) por su apoyo financiero y el "Plan de Talentos de Innovación y Emprendimiento" de la provincia de Jiangsu por su apoyo financiero. También agradecemos al Centro de Computación de Alto Rendimiento (HPCC) de la Universidad de Nanjing por realizar los cálculos numéricos de este documento en su sistema de clúster de álabes. El proyecto también fue apoyado por el Fondo de Investigación Abierta de la Facultad de Química e Ingeniería Química de la Universidad Normal de Henan.

Estos autores contribuyeron igualmente: Dingyi Wang, Mingjie Li.

Laboratorio Estatal Clave de Química de Coordinación, Centro de Innovación de Química y Biomedicina (ChemBIC), Facultad de Química e Ingeniería Química, Universidad de Nanjing, Nanjing, 210093, China

Dingyi Wang, Mingjie Li, Yong Liang, Yue Zhao, Minyan Wang y Zhuangzhi Shi

Laboratorio Estatal Clave de Control de Contaminación y Reutilización de Recursos, Escuela de Medio Ambiente, Universidad de Nanjing, Nanjing, 210093, China

Chengdú Shuang

Escuela de Química e Ingeniería Química, Universidad Normal de Henan, Xinxiang, Henan, 453007, China

Zhuangzhi Shi

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ZS concibió y diseñó el estudio y escribió el artículo. DW y ML realizaron los experimentos, los estudios mecánicos y analizaron los datos. CS guió el estudio e hizo contribuciones durante la revisión. MW y YL realizaron los cálculos de DFT. YZ realizó los estudios cristalográficos.

Correspondencia a Chengdu Shuang, Minyan Wang o Zhuangzhi Shi.

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

Nature Communications agradece a los revisores anónimos por su contribución a la revisión por pares de este trabajo. Los informes de los revisores están disponibles.

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Reimpresiones y permisos

Wang, D., Li, M., Shuang, C. et al. Arilación directa selectiva catalizada por rodio de fosfinas con bromuros de arilo. Nat Comun 13, 2934 (2022). https://doi.org/10.1038/s41467-022-30697-7

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Recibido: 11 junio 2021

Aceptado: 11 de mayo de 2022

Publicado: 25 mayo 2022

DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-022-30697-7

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