Cu enantioselectivo - Serie Co., Ltd de Jinan Paladio

Nature Communications volumen 13, Número de artículo: 3524 (2022) Citar este artículo

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Los organoboros quirales son de gran valor en síntesis asimétrica, materiales funcionales y química médica. El desarrollo de bis(boril) alcanos quirales, especialmente compuestos de 1,1-diboro enriquecidos ópticamente, se ha visto muy inhibido por la falta de protocolos sintéticos directos. Por lo tanto, es muy difícil desarrollar una estrategia simple y efectiva para obtener 1,1-diborilalcanos quirales. En este documento, desarrollamos una hidroboración doble en cascada catalizada por cobre enantioselectiva de alquinos terminales y se obtuvieron fácilmente gem-diborilalcanos altamente enantioenriquecidos. Nuestra estrategia utiliza alquinos terminales simples y dos boranos diferentes para construir alcanos gem-bis(boryl) quirales valiosos con un patrón catalítico y otro de ligando, lo que representa la estrategia más simple y directa para construir dichos diboros gemales quirales.

Los organoboros quirales son de gran valor en síntesis asimétrica y materiales funcionales, así como moléculas bioactivas1,2,3,4,5,6,7,8. Se han desarrollado innumerables protocolos para construir monoorganoboros quirales con centros estereogénicos de carbono9,10,11,12,13, que han demostrado ser bloques de construcción quirales muy valiosos en la síntesis orgánica14,15. En comparación con los compuestos de monoorganoboro quirales, los de bis(borilo) enantioenriquecidos podrían proporcionar la viabilidad para construcciones selectivas y múltiples de enlaces CC o C-heteroátomos para generar nuevos compuestos quirales valiosos. Sin embargo, los compuestos de bis(borilo) quirales están poco desarrollados debido a la escasez de estrategias sintéticas directas. El desarrollo de protocolos sintéticos eficientes para acceder a varios bis(boril)alcanos quirales es muy deseable para investigar sus propiedades fundamentales y explorar sus posibles aplicaciones.

La hidroboración enantioselectiva de alquenos ampliamente existentes es uno de los medios más importantes y eficientes para construir compuestos de organoboro quirales, aunque generalmente solo conduce a monoorganoboros quirales, la doble hidroboración secuencial de alquinos fácilmente disponibles se consideró como una de las estrategias más ideales para sintetizar bis. Los (boril) alcanos, sin embargo, debido a los desafíos inherentes al control de las quimio-, regio- y enantioselectividades en las hidrofuncionalizaciones de alquinos y reacciones multicomponente, apenas se han informado hidroboraciones dobles de alquinos enriquecidas en enantio9,10,11,12,13. En 2009, Hoveyda presentó una 1,2-hidroboración catalizada por cobre enantioselectiva de alquinos terminales alifáticos para la síntesis de 1,2-bis(boril)alcanos con B2pin2 como fuente de boro y MeOH como donante de hidrógeno16; En 2012, Yun y sus colaboradores revelaron una doble hidroboración catalizada por Cu altamente regio y estereoselectiva de sililalconos para generar diboronatos sin-vicinales, una vez más con el sistema B2pin2/MeOH13. En comparación con la 1,2-hidroboración doble enantioselectiva de los alquinos, los 1,1-diborilalcanos quirales que contienen dos unidades de borilo diferentes en el mismo átomo de carbono son muy raros. Los diboros se generaron a partir de la hidroboración enantioselectiva catalizada por Cu de sustratos de alquenilBdan (dan, 1,8-diaminonaftalenil-) con B2pin2 como fuente de boro. Dos años más tarde, Yun y sus compañeros de trabajo revelaron una hidroboración enantioselectiva de alquenilBdan mediante catálisis de Cu con HBpin como fuente de boro (Fig. 1A)2. A pesar de ser los dos métodos seminales esporádicos en la preparación de 1,1-diboril alcanos quirales, la estrategia de Hall y el método de Yun tienen deficiencias significativas, incluido el requisito de preparar el alquenilBdan como material de partida a través de una síntesis de uno o dos pasos, sustrato estrecho alcance con muy pocos ejemplos y aplicaciones sintéticas limitadas empleadas para los 1,1-diboril alcanos quirales. Recientemente, el grupo Chirik desarrolló una hidrogenación asimétrica de 1,1-diboril alquenos asimétricos para producir 1,1-diboril alcanos quirales (Fig. 1B)18. Una vez más, los materiales de partida en esta estrategia tienen que presintetizarse a partir de alquinos y los complejos de cobalto quirales también se presintetizan. Dada la prevalencia y fácil accesibilidad de los alquinos y los principios de la química verde sobre la reducción de los pasos sintéticos, imaginamos que los alquinos podrían ser un muy buen punto de partida para la construcción de 1,1-diboril alcanos quirales según nuestra experiencia previa en la síntesis. de 1,1-diboros racémicos. Para construir los 1,1-diboros ópticamente puros, la hidroboración de alquinos catalizada por metales de transición con HBR2 como fuente de boro y fuente de hidrógeno debería ser la solución ideal para este objetivo. Sin embargo, existen varios desafíos importantes en nuestros protocolos propuestos: la monohidroboración podría ser la dominante19; la homo-diboración puede ocurrir y será un problema para la purificación20,21; la regioselectividad es siempre un problema en la funcionalización de los alquinos22; por último, pero no menos importante, el control estéreo será un gran desafío para superar con un catalizador metálico adecuado y ligandos quirales apropiados. Nuestra experiencia previa en la multifuncionalización libre de metales de transición de alquinos23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33 y la hidrosililación en cascada catalizada por cobalto y la hidroboración de alquinos para acceder a 1,1- enantioenriquecidos los alcanos de sililborilo (Fig. 1C)34 llevaron a la especulación de que la incorporación de metales de transición con la elección adecuada de socios de hidroboración doble será crucial para superar los problemas antes mencionados.

A Hidroboración enantioselectiva de alquenilBdan a 1,1-diboros quirales. B Hidrogenación asimétrica de 1,1-diboril alquenos a 1,1-diboril alcanos quirales. C Hidrosililación e hidroboración enantioselectiva cocatalizada de alquinos a 1,1-siliboronatos quirales (nuestro trabajo anterior). D Nuestra estrategia para la hidroboración doble catalizada por cobre enantioselectiva de alquinos a 1,1-diboros quirales (este trabajo).

Aquí, mostramos una estrategia general y eficiente para construir alcanos de 1,1-diborilo enantioenriquecidos a través de una cascada de hidroboraciones dobles catalizadas por cobre de alquinos fácilmente disponibles (Fig. 1D). La estrategia ofrece un método sencillo y de gran valor para simplificar el acceso a los importantes 1,1-diboril alcanos quirales de una manera que complementa el método existente. Este sistema aprovecha la formación in situ del intermediario alquenilBdan terminal clave, seguida de una segunda hidroboración enantioenriquecida con HBpin (Bpin, pinacolato) con dos pasos que comparten un sistema catalítico. Esta reacción es compatible con alquinos terminales con una variedad de sustituyentes (incluidos los alifáticos y aromáticos)35,36,37,38,39 y demuestra una alta regio y estereoselectividad durante las diborilaciones. Más estudios mecanicistas y cálculos DFT nos ayudan a obtener información sobre el mecanismo de la hermosa regio y estereoselectividad.

Nuestros estudios comenzaron a investigar la reacción del proceso racémico utilizando 4-fenil-1-butino (1) como sustrato de prueba. Una serie de condiciones con 2,3-dihidro-1H-nafto[1,8-de][1–3]diazaborinina (HBdan) como fuente de borilación, pinacolborano (HBpin) como otro reactivo de borilación, NEt3 como base, Co Se examinaron (acac)2 como catalizador y Xantphos como ligando, lo que produjo con éxito un rendimiento del 68 % del producto objetivo 4 (Tabla 1, entrada 1). Posteriormente, se investigaron varios catalizadores metálicos, Co(acac)2 surgió como el catalizador óptimo (Tabla 1, entradas 2-3). Después de la exploración de otros parámetros como ligandos, solventes y aditivos, la concentración de la reacción y los órdenes de adición de los reactivos (Tabla 1, entradas 4-10, consulte también las Tablas complementarias 1 a 5 para obtener más detalles), se identificaron las mejores condiciones de reacción. como 0,2 mmol de alquino, 0,24 mmol de HBdan, 0,6 mmol de HBpin, 4 mol % de Co(acac)2, 4 mol % de Xantphos y 3,0 equiv de NEt3 en 0,2 ml de ciclohexano durante 12 h (Tabla 1, entrada 9 ).

Logrando las condiciones óptimas con transformación no quiral, comenzamos a evaluar la universalidad de las condiciones optimizadas (Tabla 1, entrada 9) en la preparación de 1,1-diboros racémicos, el alcance del sustrato se ilustró en la Fig. 2. Varios alifáticos o aromáticos no activados Se investigaron los alquinos para producir los 1,1-diboros racémicos correspondientes con resultados de reacción ideales. La estructura molecular del diboro 4 se confirmó mediante análisis cristalográfico de rayos X (CCDC 2039502, consulte la Fig. 15 complementaria para obtener más detalles). Se estudió la influencia de la diferente longitud de la cadena de carbono de los alquinos alifáticos y los productos 4–14 se obtuvieron con rendimientos decentes, respectivamente. Los sustratos con grupos isopropilo y cicloalquilo voluminosos también fueron buenos candidatos para entregar los productos objetivo con rendimientos satisfactorios (6,8). Los alquinos que tienen varios grupos funcionales, como el alcohol protegido con sililo, el dietoxipropilo y el éster, fueron compatibles y los productos respectivos (15-16, 18-33) se obtuvieron con buenos rendimientos. Vale la pena descubrir que la N-Boc-4-etinilpiperidina también puede reaccionar sin problemas en nuestras condiciones estándar (17). Cabe destacar que el resto de olefina (18) no interfiere con la reacción y permanece intacto, lo que indica que la reacción tiene una buena selectividad química y una selectividad regional ideal. La alta compatibilidad funcional nos obligó a extrapolar nuestra estrategia a agentes bioactivos o terapéuticos (fig. 2). Varias moléculas bioactivas o agentes medicinales se derivaron en los alquinos alifáticos correspondientes, todos ellos podrían hacer que los respectivos productos específicos respondieran muy bien en nuestras condiciones estándar (por ejemplo, ácido sórbico (22), ácido 2-propilpentanoico (23), 1 ácido -fenilciclopentano-1-carboxílico (24), ácido (R)-2-fenilpropanoico (25), ácido benzoico (26), (S)-ibuprofeno (27), ácido α-metilcinámico (28), (1 S, ácido 2S,4R)-5-norborneno-2-carboxílico (29), ácido 1,4-benzodioxan-2-carboxílico (30), adapaleno (31), naproxeno (32) y gemfibrozilo (33)). Afortunadamente, el doble enlace CC bien podría retenerse en nuestro sistema, lo que también demostró que este método tiene una excelente quimioselectividad (22, 28 y 29).

Condiciones de reacción: aDespués de mezclar Co(acac)2 (4 mol %), Xantphos (4 mol %), HBdan (0,24 mmol) y NEt3 (0,6 mmol) en ciclohexano (0,2 ml, 1 M) a temperatura ambiente durante 10 min. , HBpin (0,3 mmol) y 1 (0,2 mmol) se añadieron posteriormente a temperatura ambiente, luego la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. b50 °C.

No solo los alquinos terminales alifáticos dieron muy buena respuesta, las hidroboraciones dobles también podrían aplicarse a acetilenos aromáticos versátiles. En general, las condiciones estándar toleraron grupos funcionales ricos en electrones y deficientes en electrones en los anillos aromáticos (Fig. 2, abajo). Cuando el anillo aromático lleva diferentes sustituyentes como Me, Et, tBu, iPr, C4H9, C3H7, Ph, OMe, OC5H11, NMe2, COOEt, la reacción pudo proceder sin problemas y se obtuvieron los productos esperados 35–46 con rendimientos decentes. Cabe señalar que los rendimientos más bajos que se obtienen en las reacciones con aril alquinos que contienen halógenos en la posición para, tales sustratos podrían rectificarse aumentando la temperatura de reacción a 50 °C (47–53). Además, los alquinos que contienen otros sustituyentes aromáticos como el dimetiltiocromano (54), el tiofeno (55), el fenantreno (56), el 4-carbazolbenceno (57) y el 2-naftilo (58) también fueron buenos candidatos, lo que permitió obtener buenos rendimientos de los productos objetivo. .

Inspirados por el éxito en la síntesis racémica de 1,1-diboros, decidimos interpretar esta transformación racémica como un proceso enantioselectivo. Inicialmente, usamos Co(acac)2 como catalizador y evaluamos los ligandos de difosfina quirales, y resultó que Walphos era el mejor después de una serie de pruebas. Sin embargo, después de una selección exhaustiva, todavía luchamos por los bajos rendimientos y los valores de ee insatisfactorios. Dada la influencia de los metales en los resultados de la reacción, decidimos reevaluar los catalizadores metálicos (como Co(acac)2, Co(acac)3, Cu(acac)2). Nos sorprendió gratamente que Cu(acac)2 pudiera proporcionar el resultado óptimo con los 1,1-diboros enantioenriquecidos 59 en 76:24 er (Tabla 2, entrada 4). Alentados por el desempeño deseado de Xantphos en las reacciones anteriores, se investigaron una serie de ligandos de difosfina quirales estructuralmente relevantes (Tabla 2, entradas 4-8, consulte la Tabla complementaria 8 para obtener más detalles), mientras que (R, R) -Me-Duphos y Se encontró que (R,R)-Me-Ferrocelane era ineficaz para nuestra reacción (Tabla 2, entradas 7-8). Después de examinar una serie de disolventes (consulte la Tabla complementaria 9 para obtener detalles), no se obtuvieron mejores resultados que el ciclohexano (1,0 ml) (Tabla 2, entrada 9). Después de determinar el mejor disolvente, examinamos el (R,R)-Walphos con diferentes sustituciones y descubrimos que (R,R)-Walphos seguía siendo el mejor ligando. Luego hicimos más investigaciones y pruebas sobre aditivos, la cantidad de catálisis y ligandos, diferentes órdenes de adición y tiempo de reacción (consulte las Tablas complementarias 10, 13 y 14 para obtener más detalles).

Encontramos la reacción en ausencia de PMHS, y también se pudo obtener el producto deseado, sin embargo, el rendimiento y el valor de ee no fueron satisfactorios (33% de rendimiento con 88:12 er). Inspirándonos en el trabajo de Engle[10], estudiamos la cantidad de PMHS y otra base (consulte la Tabla complementaria 11 para obtener más detalles), y descubrimos que la adición de PMHS es muy importante para el éxito de nuestra transformación, y un equivalente de PMHS es requerido para obtener un buen rendimiento de producto, sin embargo, PMHS tiene poca influencia en la selectividad de nuestra transformación40. Con base en nuestro trabajo anterior (Fig. 1C)34, nos dimos cuenta de que la secuencia y el tiempo de adición influirán en la eficiencia de la transformación, por lo tanto, realizamos experimentos de control con cuidado para determinar la duración del tiempo de adición (consulte la Tabla complementaria 15 para detalles). Demostró claramente la importancia del control del tiempo en esta transformación, y 10 minutos después de la adición de HBdan y PMHS con catalizador y ligando condujo al producto deseado con buen rendimiento y buena enantioselectividad. Creemos que el resultado podría deberse a la formación inicial de especies de Cu-H a partir del catalizador de Cu y HBdan y PMHS. Otros cálculos DFT también sugieren que la formación de alquenil-Bdan intermedio es muy importante, de lo contrario, el 1,1-diBpin será un subproducto inevitable que se origina en el alquenil-Bpin intermedio, por lo tanto, la adición de HBdan antes de HBpin es crucial para los buenos rendimientos y enantioselectividad. Finalmente, identificamos las mejores condiciones como: Después de mezclar Cu(acac)2 (6 mol%), Walphos (6 mol%), HBdan (0,24 mmol) y PMHS (1,0 equiv) en 1,0 mL de ciclohexano a temperatura ambiente durante 10 min, se añadieron posteriormente HBpin (0,3 mmol) y 1 (0,2 mmol) a temperatura ambiente, luego la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 60 h. El producto quiral deseado 59 se obtuvo con un rendimiento del 78% con 94:6 er (Tabla 2, entrada 14).

Habiendo establecido las condiciones para la reacción enantioselectiva, comenzamos a examinar el rango de reacción y los resultados se muestran en la Fig. 3. Para nuestro deleite, al igual que sus congéneres racémicos, se investigaron varios alquinos alifáticos y aromáticos no activados y sin problemas entregaron el correspondiente quiral 1, 1-diboros con resultados de reacción deseados. También se examinaron alquinos alifáticos con diferente longitud de cadena de carbono para obtener los productos deseados con buenos rendimientos y altos niveles de estereoinducción (59–70). La estructura molecular del diboro 59 asimétrico se confirmó mediante análisis cristalográfico de rayos X (CCDC 2107254, consulte la Fig. 16 complementaria para obtener más detalles). Es de destacar que esta reacción asimétrica podría tolerar una variedad de funcionalidades instaladas en la cadena de carbono, como la amina protegida con Boc (71), el alcohol protegido con sililo (72–75) y los ésteres (76–87), esta compatibilidad de alta funcionalidad nos animó ampliar nuestro esquema sintético a las últimas etapas de elaboración de agentes bioactivos o farmacéuticos. Tras el tratamiento con las condiciones estándar, una serie de alquinos derivados del ácido sórbico, ácido 2-propilpentanoico, ácido benzoico, ácido p-toluico, ácido 4-ciclohexilbenzoico, α-metilcpiinámico, gemfibrozil, ácido (R)-2-fenilpropanoico, ( S)-ibuprofeno, (S)-naproxeno y (1 S,2 S,4 R)-5-norborneno-2-ácido carboxílico produjeron los correspondientes gem-diborilalcanos quirales enantioenriquecidos con rendimientos decentes con altas regio- y estereoselectividades (77 –86). Las elaboraciones exitosas de estos agentes bioactivos o terapéuticos certificaron la suavidad y amplia compatibilidad de grupos funcionales de esta transformación asimétrica.

Condiciones de reacción: aDespués de mezclar Cu(acac)2 (6 mol%), Walphos (6 mol%), HBdan (0,24 mmol) y PMHS (0,2 mmol) en ciclohexano (1,0 mL) a temperatura ambiente durante 10 min, HBpin ( 0,3 mmol) y 1 (0,2 mmol) posteriormente a temperatura ambiente, luego la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 60 h. b Josifos (6 % mol.)

Cabe destacar que, en comparación con la insensibilidad a la variación estructural de los alquinos alifáticos sobre la enantioselectividad en las condiciones asimétricas, los arilalquinos variaron significativamente. Cuando usamos fenilacetileno como sustrato bajo la condición estándar antes mencionada, solo podemos lograr el producto objetivo 87 con un rendimiento del 43% y 71:29 er. A través de una serie de estudios de optimización del proceso, identificamos a Josiphos como el mejor ligando de difosfina quiral que podía proporcionar un rendimiento del 52 % y 91:9 er en el producto objetivo 87. La estructura molecular del diboro 89 asimétrico se confirmó mediante análisis cristalográfico de rayos X ( CCDC 2118336, consulte la Fig. 17 complementaria para obtener más detalles). Se prepararon productos funcionalizados quirales con Me, Et, C3H7 y sustituyentes con rendimientos útiles y buenos valores de er (88–91).

Dado que nuestros resultados experimentales muestran que la reacción es ventajosa para la formación de productos bifuncionalizados en 1,1 sobre otros subproductos, luego estudiamos el origen de la regioselectividad y la estereoselectividad significativas en esta transformación. Cuando 1 se sometió a HBdan en ausencia de HBpin, se detectó una cantidad mínima de alquenil-Bdan 93 mediante análisis de cromatografía de gases (GC) con dodecano como estándar interno en las condiciones de reacción estándar (Fig. 4, eq. 1). Es de destacar que cuando solo se agregó HBpin, se detectó 1,1-diboro alcano 94 con un rendimiento del 40% mediante análisis de GC, mientras tanto, se detectó alquil Bpin 95 con trazas de alquenil-Bpin 96 (Fig. 4, eq. 2) . Además, cuando se añadieron simultáneamente HBdan, HBpin y alquino al comienzo de la reacción, se detectó el producto objetivo 59 con un rendimiento del 53 % con 90:10 er con un rendimiento del 15 % de 1,1-diboro alcano 94 detectado (Fig. 4, ecuación 3). Estos resultados indicaron dos rutas factibles, es decir, si se construyó primero alquenil-Bdan 93 o alquenil-Bpin 96 para nuestra transformación. Para descubrir la ruta plausible, preparamos los dos posibles intermediarios alquenil-Bdan 93 y alquenil-Bpin 96 utilizando las condiciones estándar para la síntesis asimétrica. En condiciones estándar quirales, el alquenil-Bdan 93 reaccionó suavemente con HBpin para producir 59 con un rendimiento del 88% y 95:5 er (Fig. 4, eq. 4a), pero la reacción del alquenil-Bdan 96 con HBdan solo con un rendimiento del 14% y 44 :56 er para dar el producto de diboro 59 (Fig. 4, eq. 5a). Cuando se expuso a las condiciones estándar racémicas, se obtuvieron resultados similares: el alquenil-Bdan 93 reaccionó suavemente con HBpin para producir 4 con un rendimiento del 86 % (Fig. 4, eq. 4b), pero la reacción del alquenil-Bdan 96 con HBdan no continuó. y solo proporcionó una cantidad mínima del producto objetivo 4 (Fig. 4, eq. 5b). La exposición de 59 en condiciones básicas en presencia de un gran exceso de CD3OD (0,5 ml) condujo a la protodeboración selectiva del resto Bpin, proporcionando el alcano 97 sustituido con Bdan con un rendimiento del 74 % y un 99 % de D (Fig. 4, eq. .6)41.

(1) 1 se expuso a HBdan en ausencia de HBpin, en las condiciones de reacción estándar. (2) 1 se expuso a HBpin en ausencia de HBdan, en las condiciones de reacción estándar. (3) Reacción en un solo recipiente al producto objetivo 59. (4) Se expusieron alquenil-Bdan 93 y HBpin en las condiciones de reacción estándar. (5) se expuso alquenil-Bpin 96 y HBdan en las condiciones de reacción estándar. (6) Experimento de deuterio. (7) los cambios en el rendimiento de alquenil-Bdan 93 y el producto objetivo 4 durante el tiempo de reacción.

De acuerdo con el informe anterior2,9,10,11,12,16,13,17,18,19,40,42,43,44 y los experimentos de control, presentamos el posible mecanismo de reacción sobre la doble hidroboración enantioselectiva catalizada por cobre. de alquinos (Fig. 5). La primera hidroboración comienza con la formación de especies de hidruro de cobre a partir de Cu(acac)2, ligando, HBdan y PMHS. El alquino 1 reacciona con la especie de hidruro de cobre mediante la inserción del enlace Cu-H para generar la especie I de cobre vinílico, que lleva a cabo una metátesis de enlace σ con HBdan para entregar el vinil Bdan II y liberar la especie Cu-H para terminar el primer ciclo y comenzar el segundo. ciclo catalítico. El vinilo Bdan II reacciona con las especies de Cu-H una vez más para generar la especie de alquilcobre III, que además lleva a cabo la metátesis del enlace σ con HBpin. La liberación del producto IV y la regeneración del complejo Cu-H completan el ciclo catalítico para la segunda hidroboración.

La reacción procede a través del primer ciclo de hidroboración con HBdan y el segundo ciclo de hidroboración con HBpin.

A continuación, realizamos cálculos de la teoría funcional de la densidad (DFT) para validar aún más nuestro mecanismo propuesto (SMD-M06L/6-311+G(d,p)/SDD(Cu,Fe)//B3LYP-D3/6-31G(d) /SDD(Cu,Fe), los detalles computacionales se pueden encontrar en la Información complementaria 1). El ciclopropil alquino estructuralmente más simple fue elegido como sustrato modelo y los resultados se muestran en la Fig. 6. Los ciclos de hidroboración comienzan con la coordinación del sustrato alquino con el hidruro de cobre (Cat), que sufre una inserción regioselectiva del alquino en el Cu-H enlace a través de un estado de transición de cuatro miembros (estructura que no se muestra aquí, consulte la Fig. 1 complementaria para obtener más detalles) para generar especies de cobre vinílico Int-1. La energía libre de activación calculada (ΔG‡) para este paso es 17,4 kcal/mol y la energía libre de reacción (ΔG) es -22,3 kcal/mol, de acuerdo con los resultados computacionales anteriores10. Int-1 podría reaccionar competitivamente con H-Bdan 2 o H-Bpin 3, experimentando procesos de metátesis de enlaces σ concertados o escalonados a través de TS1 o TS5 para producir intermedios de alquenil boro clave Int-2 o Int-6, respectivamente, y regenerar el catalizador de hidruro de cobre activo. Alquenyl Bdan Int-2 puede reaccionar posteriormente con el catalizador de hidruro de cobre (Cat) utilizando cualquiera de sus dos caras (a través de TS2R o TS2S) para generar intermedios quirales de alquil cobre Int-3R o Int-3S, respectivamente. TS2R que finalmente conduce al producto enantiomérico principal (R)-63 es más favorecido energéticamente que TS2S. Int-3R luego se somete a metátesis de enlace σ quimioselectiva con H-Bpin 3 a través de TS3R con retención de estereoquímica para proporcionar el ciclo catalítico. La reacción competitiva de H-Bdan 2 con Int-3R a través de TS4 tiene mayor energía tanto cinética como termodinámicamente, de acuerdo con la observación experimental de que no se forma Int-4. En la ruta competitiva que inicialmente forma alquenilBpin Int-6, la segunda hidroboración posterior favorece la formación final de especies de 1,1-diboro Int-8 a través de TS7, que es el principal producto secundario observado experimentalmente. La reacción entre Int-7 con H-Bdan 2 está desfavorecida con una barrera mucho más alta y una enantioselectividad pobre. Este resultado concuerda bien con el experimento de control de que la reacción entre alquenil boro 96 y H-Bdan 2 solo produjo el producto correspondiente con un rendimiento del 14% y 44:56 er. En general, aunque las energías de la primera hidroboración competidora son comparables entre las especies de alquenil cobre Int-1 con H–Bpin 3 o H–Bdan 2, su barrera posterior a través de TS6S (18,0 kcal/mol) es mayor que la de TS2R (10,6 kcal /mol). Junto con las quimioselectividades y enantioselectividades calculadas, y los resultados de los experimentos de control correspondientes, se respalda el mecanismo propuesto para la formación del producto principal. Los resultados computacionales también predijeron la formación inevitable del producto secundario, lo que racionalizó los rendimientos moderados de estas reacciones. Para investigar más a fondo el origen de la enantioselectividad del proceso de hidrocupración, realizamos un análisis de distorsión/interacción45 en TS2R y TS2S (Fig. 6B). Las estructuras del estado de transición se separaron en dos fragmentos que corresponden al catalizador de Cu-H y al sustrato de vinil Bdan, respectivamente. Encontramos que la energía de distorsión del catalizador (ΔEdist-cat) es el principal contribuyente a la enantioselectividad. El bolsillo del catalizador acomoda una cara del sustrato de vinilo Bdan que se aproxima mejor que la otra. La estructura relativamente grande y rígida del grupo plano Bdan hace que el grupo fenilo del ligando fosfina se distorsione hacia arriba en el TS2S desfavorecido, lo que da como resultado una energía de distorsión mayor del catalizador (10,8 kcal/mol) que la del TS2R (7,0 kcal/mol). mol).

Un perfil de energía libre para los ciclos de hidroboración de la competencia. B Estructuras de estados de transición determinantes de la estereoselectividad.

En resumen, divulgamos una reacción de 1,1-diboración enantioselectiva catalizada por Cu a partir de dos boranos diferentes y alquinos terminales fácilmente accesibles. Este método demuestra una regio-, quimio- y enantioselectividad encomiable, y podría generar valiosos gem-bis(boril)alcanos quirales con una catálisis y un patrón de ligando a partir de alquinos terminales simples y dos borano diferentes, lo que representa la estrategia más simple y directa para la construcción de dichas gemas-diboros quirales. Creemos que esta investigación alentará e intrigará los esfuerzos para la síntesis de borilalconos enantioenriquecidos derivados y proporcionará una nueva vía para la bifuncionalización asimétrica de alquinos. El cálculo DFT ilustra la hermosa regioselectividad, quimioselectividad y enantioselectividad.

Se cargó un tubo con Co(acac)2 (4 mol %) y Xantphos (4 mol %) en atmósfera de N2, luego se añadieron posteriormente ciclohexano (0,2 ml), HBdan (0,24 mmol) y NEt3 (0,6 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. Luego se agregaron HBpin (0.3 mmol) y 1 (0.2 mmol) posteriormente a temperatura ambiente, luego la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. El residuo se purificó por cromatografía en columna para producir los correspondientes gem-diborilalcanos 4.

Se cargó un tubo con Co(acac)2 (4 mol %) y Xantphos (4 mol %) en atmósfera de N2, luego se añadieron posteriormente ciclohexano (0,2 ml), HBdan (0,24 mmol) y NEt3 (0,6 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. Luego se añadieron posteriormente a temperatura ambiente HBpin (0,3 mmol) y halógeno que contenía fenilacetileno (0,2 mmol), luego la mezcla resultante se agitó a 50 °C durante 12 h. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna para proporcionar el producto correspondiente gem-diborilalcanos 47.

Se cargó un tubo con Cu(acac)2 (6 mol %) y Walphos (6 mol %) en atmósfera de N2, luego se añadieron posteriormente ciclohexano (1,0 ml), HBdan (0,24 mmol) y PMHS (1,0 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. Luego se agregaron HBpin (0.3 mmol) y 1 (0.2 mmol) posteriormente a temperatura ambiente, luego la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 60 h. El residuo se purificó por cromatografía en columna para dar el producto correspondiente (R)-59.

Se cargó un tubo con Cu(acac)2 (6 mol %) y Josiphos (6 mol %) en atmósfera de N2, luego se añadieron posteriormente ciclohexano (1,0 ml), HBdan (0,24 mmol) y PMHS (1,0 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. Luego se agregaron HBpin (0.3 mmol) y fenilacetileno (0.2 mmol) posteriormente a temperatura ambiente, luego la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 60 h. El residuo se purificó por cromatografía en columna para dar el producto correspondiente (S)-87.

Todos los datos generados o analizados durante este estudio están incluidos en este Artículo y su Información Complementaria. Los datos cristalográficos se han depositado en el Centro de datos cristalográficos de Cambridge (CCDC) como CCDC 2039502 (4), 2107254 (59) y 2118336 (89) y se pueden obtener de forma gratuita en el CCDC a través de www.ccdc.cam.ac.uk/ obtenerestructuras. Los procedimientos experimentales, la caracterización de nuevos compuestos y los cálculos de DFT (consulte los Datos complementarios 1 para las coordenadas XYZ) están disponibles en la Información complementaria.

Se ha publicado una corrección de este artículo: https://doi.org/10.1038/s41467-022-32433-7

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Agradecemos el apoyo financiero de la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (21772046 y 21931013) (para QS) y el Fondo de Investigación Abierta de la Escuela de Química e Ingeniería Química, Universidad Normal de Henan (para QS). El trabajo computacional fue apoyado por el Centro de Ciencia e Ingeniería Computacional de la Universidad de Ciencia y Tecnología del Sur, y el grupo de supercomputadoras de alto rendimiento CHEM (CHEM-HPC) ubicado en el Departamento de Química de la Universidad de Ciencia y Tecnología del Sur. Agradecemos al Dr. Xiaoyong Chang de la Universidad de Ciencia y Tecnología del Sur por el análisis de cristales. Los autores también agradecen al Centro de Análisis Instrumental de la Universidad de Huaqiao por su apoyo en el análisis.

Instituto de Transformación de Materia de Próxima Generación, Facultad de Ingeniería de Ciencias de Materiales, Universidad de Huaqiao, Xiamen, Fujian, 361021, China

Shengnan Jin, Kang Liu, Shuai Wang, Xiujuan Huang, Xue Li y Qiuling Song

Departamento de Química e Instituto Shenzhen Grubbs, Universidad de Ciencia y Tecnología del Sur, Shenzhen, 518055, China

Jinxia Li, Wei-Yi Ding y Peiyuan Yu

Escuela de Química e Ingeniería Química, Universidad Normal de Henan, Xinxiang, Henan, 453007, China

Canción Qiuling

Laboratorio Estatal Clave de Química Elemento-Orgánica, Universidad de Nankai, Tianjin, China

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QS concibió y dirigió el proyecto. SJ realizó experimentos y preparó la información complementaria. KL, WD, SW, XH y XL ayudaron a recopilar algunos compuestos nuevos y analizar los datos. PY y JL realizaron los cálculos de DFT y redactaron las partes de DFT. QS, PY y SJ escribieron el artículo. Todos los autores discutieron los resultados y comentaron el manuscrito.

Correspondencia con Peiyuan Yu o Qiuling Song.

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

Nature Communications agradece a Pier A Champagne, Santanu Panda y al otro revisor anónimo por su contribución a la revisión por pares de este trabajo.

Nota del editor Springer Nature se mantiene neutral con respecto a los reclamos jurisdiccionales en mapas publicados y afiliaciones institucionales.

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Reimpresiones y permisos

Jin, S., Li, J., Liu, K. et al. Hidroboración doble enantioselectiva catalizada por Cu de alquinos para acceder a gem-diborilalcanos quirales. Nat Comun 13, 3524 (2022). https://doi.org/10.1038/s41467-022-31234-2

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Recibido: 28 diciembre 2021

Aceptado: 08 junio 2022

Publicado: 20 junio 2022

DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-022-31234-2

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