iridio

Nature Communications volumen 13, Número de artículo: 3344 (2022) Citar este artículo

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La aminación reductora asimétrica directa es uno de los métodos más eficientes para la construcción de aminas quirales, en las que el alcance de los socios de acoplamiento de amina aplicables sigue siendo un desafío importante. En este estudio, describimos que las aminas de alquilo primarias sirven efectivamente como fuentes de N en la aminación reductora asimétrica directa catalizada por el precursor de iridio y los ligandos de fosforamidita quirales estéricamente ajustables. Los estudios de la teoría funcional de la densidad del mecanismo de reacción implican que los sustratos de alquil amina sirven como un ligando de iridio reforzado por una atracción de enlace de hidrógeno (N) HO (P), y la adición de hidruro se produce a través de un estado de transición de esfera externa, en el que el enlace Cl-H H juega un papel importante. A través de este procedimiento conciso, se han sintetizado cinacalcet, tecalcet, fendilina y muchas otras aminas quirales relacionadas en un solo paso con altos rendimientos y excelente enantioselectividad.

Las N-alquilaminas enriquecidas enantioméricamente son motivos estructurales comunes para los ingredientes farmacéuticos activos (Fig. 1a). La creciente demanda ha impulsado el desarrollo de métodos novedosos y eficientes para su síntesis1,2,3, incluyendo dos rutas prácticas y altamente eficientes, la hidrogenación asimétrica4,5,6,7,8,9 y la aminación reductora10,11,12,13, 14,15 (Fig. 1b). La aminación reductora asimétrica directa (DARA) es uno de los enfoques más eficientes para la construcción de aminas quirales al permitir el acoplamiento de cetonas con aminas en un solo paso en lugar de tomar una ruta tortuosa a través de la preparación, reducción y/o la preparación de imina/enamina. después de la desprotección de N. Para el DARA catalizado por metales de transición, dado que se han logrado algunos avances, el alcance aplicable de los socios de acoplamiento de aminas es todavía muy limitado. Además de los DARA intramoleculares16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, la mayoría de las fuentes de N de DARA reportadas generalmente se dividen en tres categorías: sales de amonio inorgánico24, 25, 26, 27, 28, 29/amoníaco30 para el síntesis de aminas primarias; arilaminas31,32,33,34,35, las fuentes de N comúnmente aplicadas, aunque muchas veces el grupo N-Ar en el producto no es deseado y debe eliminarse, lo que conduce a productos de amina quiral secundaria; y un ejemplo de fuentes de aminas secundarias para la construcción de productos de aminas quirales terciarias36. Además, hay algunas otras aminas especiales reportadas esporádicamente, incluyendo bencilaminas37,38, difenilmetilamina39,40,41, hidracina42 e hidrazidas43,44.

a Representando productos farmacéuticos de N-alquilo. b Métodos prácticos para la síntesis de N-alquilaminas. c Este trabajo: alquilaminas primarias como fuentes de N para DARA.

Anteriormente, solo había un ejemplo que utilizaba una amina de alquilo, MeNH2, como compañeros de acoplamiento de N en DARA catalizados por metales de transición45, y algunos casos en los que aminas de alquilo especiales, como aminas de bencilo38,39, difenilmetilamina39,40,41 y alilamina46, fueron utilizados. Incluso la literatura sobre la hidrogenación asimétrica de las N-alquil iminas correspondientes para formar directamente las N-alquil aminas es extraordinariamente escasa47,48,49,50,51,52, de las cuales en dos casos las N-alquil aminas se transformaron in situ en Productos N-SiH2Ph y N-Boc para disminuir los efectos inhibitorios sobre los catalizadores49,50,51. Una de las razones principales de esta limitación en la investigación de DARA es que los grupos alquilo no pueden coordinarse o interactuar con las especies catalíticas en funcionamiento a través de interacciones secundarias, por ejemplo, enlaces de hidrógeno, efectos π e interacciones electrostáticas.

Los efectos inhibidores de las especies que contienen nitrógeno, especialmente las N-alquilaminas e iminas ricas en electrones en este caso, sobre el catalizador también es un factor importante. Otra dificultad para retrasar la utilidad efectiva de las aminas de alquilo primarias en DARA es que los productos directos son aminas secundarias, que podrían servir como nuevos compañeros de acoplamiento para continuar reaccionando con sustratos de cetonas y formar aminas terciarias36. Postulamos que la aplicación de ligandos quirales fácilmente sintonizados estéricamente, que son capaces de confinar eficientemente la posición de los grupos alquilo durante el proceso catalítico, junto con las aceleraciones de los aditivos, puede abordar este problema.

En este documento, informamos un DARA altamente eficiente de varias cetonas con aminas de alquilo primarias para la síntesis de las aminas de N-alquilo secundarias quirales correspondientes catalizadas por un complejo de iridio-fosforamidita al 0, 05% en moles (Fig. 1c). Los ligandos quirales de fosforamidita evolucionados con voluminosos sustituyentes 3,3′-1-naftilo manejan con éxito el proceso enantioselectivo de la reacción con la falta de interacciones secundarias entre los grupos alquilo y el complejo catalítico. Además, se han llevado a cabo estudios computacionales para proporcionar información útil sobre el mecanismo de reacción y revelar una vía de adición de hidruro de esfera externa, en la que dos atracciones de enlaces H, una entre (P) O del ligando quiral fosforamidita y (N) H y el otro entre el cloro sobre iridio y el sustrato de imina, juegan papeles importantes.

El presente estudio se inició con la aminación reductora directa de acetofenona 1 y 3-fenilpropilamina 2, para imitar una alquilamina, que fue catalizada por el catalizador generado in situ a partir de [Ir(cod)Cl]2 y H8-BINOL quiral basado en ligando L1 (Tabla 1). Los ligandos de fosforamidita monodentado han tenido éxito en numerosas áreas de investigación catalítica debido a su alto grado de sintonizabilidad en propiedades tanto electrónicas como estéricas, y la facilidad de preparación a bajo costo53,54. A partir de la breve selección de disolventes, podemos ver que, aunque varios disolventes condujeron a excelentes rendimientos para la reacción, solo el metanol prótico y el trifluoroetanol mostraron una enantioselectividad moderada (Tabla 1, entradas 1–6).

Para aprovechar suficientemente la función de ajuste fino de este tipo de ligandos, modificamos deliberadamente el esqueleto de H8-BINOL mediante la introducción de grupos metilo, fenilo y 1-naftilo en las posiciones 3,3′ y ligandos L2, L3 sintetizados. y L4. En comparación con los resultados de L1, el rendimiento de la reacción y la enantioselectividad de L2 disminuyeron un 17 % y un 11 % respectivamente, lo que indica que los grupos metilo en las posiciones 3,3 'comprometían la coordinación adecuada del sustrato con el complejo de metales de transición. Mientras que los sustituyentes se ampliaron en grupos fenilo, el valor de ee mejoró significativamente al 69 % (Tabla 1, entrada 8). Para ampliar aún más el tamaño de los segmentos incrustados a grupos 1-naftilo (L4), la enantioselectividad se elevó al 86 % (Tabla 1, entrada 9). La estereoselectividad mejorada indica que los espaciosos grupos 1-naftilo en L4 podrían confinar efectivamente el sustrato imina para una mejor diferenciación estérica (Fig. 2)55

a Estructuras de ligandos desarrollados. b Interacciones ligando-sustrato.

Se ha demostrado que los aditivos en las reacciones DARA son perfectamente competentes para mejorar significativamente tanto la reactividad como la selectividad de la reacción31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,56,57, 58. Se sabe que el isopropóxido de titanio puede facilitar la formación de los intermedios de imina59. También se evaluaron algunos otros aditivos comunes, yodo, ácidos/bases de Brønsted/Lewis y aniones no coordinados (Tabla 1, entradas 10–14). Entre ellos, el ácido de Lewis FeCl3 aumentó efectivamente el rendimiento de la reacción y la estereoselectividad (Tabla 1, entrada 14). La exploración adicional del disolvente reveló que la combinación de trifluoroetanol y acetato de metilo proporcionaba un valor de ee satisfactorio del 97 % con un rendimiento de reacción excelente. Especulamos que fue el ácido HCl de Brønsted generado a partir de la hidrólisis del ácido de Lewis FeCl3 en el sistema de reacción lo que promovió con éxito la estereoselectividad. Esto fue probado por el resultado de la mera adición de 30 mol% de sal clorhidrato de 2 (Tabla 1, entrada 17). Cuando la carga de catalizador se redujo a 0,02 % en moles, la reacción siguió transcurriendo sin problemas sin una erosión significativa de la reactividad y la selectividad con un rendimiento del 88 % y un ee del 95 % (Tabla 1, entrada 19).

Con base en las condiciones óptimas para nuestro DARA catalizado por iridio, en primer lugar, se sondeó el alcance de las cetonas aromáticas con 3-fenilpropilamina 2 como un compañero de amina representativo aplicando 0.05% mol del catalizador de iridio generado in situ (Fig. 3a). En los casos en que los enantiómeros de los productos no pudieron separarse mediante las columnas de HPLC quirales disponibles, se usó bencilamina en su lugar como compañero de acoplamiento de las cetonas. Primero, examinamos los efectos de la propiedad electrónica y el impedimento estérico en las reacciones de las ariletanolonas sustituidas. Parecía que los sustituyentes comunes, incluidos los grupos de tamaño pequeño en la posición orto, no tenían una influencia significativa en los rendimientos de la reacción o la estereoselectividad (productos 3–21), independientemente de sus propiedades de extracción o donación de electrones. Vale la pena mencionar que para algunos sustratos con impedimento estérico, los productos correspondientes aún se obtuvieron en excelentes valores de ee (productos 22–23, 26–29). Para lograr mejores resultados para los productos que requieren espacio 27–29, se aplicó el ligando quiral L5 modificado (Fig. 3) y mostró una estereoselectividad más alta con la configuración espacial opuesta a la de L4, lo que demuestra aún más la versatilidad de esta clase de ligandos. Para nuestro deleite, varios grupos funcionales, incluidos nitro (-NO2), benciloxi (-OBn), tio-éter (-SMe), carbamato de terc-butilo (-NHBoc), éster de borato y éster, fueron bien tolerados durante esta transformación, en la que se obtuvieron los correspondientes productos 30-35 con buenos rendimientos y excelentes ees. La cetona heteroaromática 2-acetiltiofeno podría emplearse en esta reacción para proporcionar 36 con un alto rendimiento y una buena enantioselectividad.

un alcance de cetonas aromáticas. b Alcance de amina. Condiciones: [Ir]-L4 0,05% mol; cetona 0,3 mmol, amina 0,95 equiv. (MeNH2 y nPrNH2 eran 1,5 equiv.), Ti(OiPr)4 1,2 equiv., FeCl3 30% en moles, disolvente (CF3CH2OH/MeOAc 1:1) 1,2 ml, 40 oC, 24 h; Los rendimientos fueron rendimientos aislados; Los excesos enantioméricos se determinaron mediante HPLC quiral después de convertir los productos en las acetamidas correspondientes. aCondiciones de reacción: [Ir]-L5 0,1 % mol, Ti(OiPr)4 1,2 equiv., 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno 10 % mol, Et3N·HCl 30 % mol, MeOAc 2 ml , 60 atm H2, 60 oC, 24 h.

A continuación, se exploró el alcance de las aminas alifáticas primarias con acetofenona o 1′-acetonaftona como socios cetónicos representativos (Fig. 3b). Es importante tener en cuenta que la bencilamina fue un compañero de acoplamiento valioso para DARA con 1 que conduce al producto N-Bn correspondiente, que podría desprotegerse fácilmente en condiciones suaves para producir α-feniletilamina60,61, un bloque de construcción versátil y resolución común. reactivo en síntesis orgánica. La amina aromática anilina como nucleófilo más débil también fue una fuente de N adecuada para la reacción de acoplamiento reductor con acetofenona para proporcionar excelentes resultados. Los DARA de 1 y las fuentes de aminas alifáticas puras que llevan grupos alquilo lineales o cíclicos también procedieron sin problemas para producir los productos 40–46 con excelentes rendimientos y enantioselectividad. Es importante destacar que las fuentes de N con segmentos heteroaromáticos, como furano, tiofeno, indol y piridina, se acoplaron de manera reductora con acetofenona con éxito para proporcionar los productos 47–50. Además, el sistema catalítico toleró eficazmente los grupos funcionales NHBoc, olefina y éter (productos 51–53).

Después de haber realizado con éxito las reacciones DARA de cetonas aromáticas con aminas, nos interesó la aplicabilidad de esta catálisis de iridio en alquilcetonas para la síntesis de aminas alifáticas quirales, las cuales son difíciles de sintetizar por métodos catalíticos asimétricos, debido a la falta de las mencionadas anteriormente. interacciones secundarias entre sustratos y el complejo catalítico62,63. Hasta la fecha, los ejemplos exitosos de DARA de alquil-alquil cetonas son muy escasos, en los que se utilizaron algunos socios de amina especiales, anilinas, difenilmetanamina y benzhidrazida, para obtener anclajes adicionales con los catalizadores31,32,33,34,35,40. El logro en el acoplamiento reductor de cetonas aromáticas nos llevó a validar este protocolo para sustratos de alquil-alquil cetonas más desafiantes. Afortunadamente, se encuentra que el sistema catalítico iridio-L4 funcionó bien en esta categoría de sustrato (Fig. 4a). En consecuencia, varias cetonas alifáticas con segmentos lineales, ramificados y cíclicos reaccionaron prósperamente con alquilaminas para proporcionar eficazmente las aminas alifáticas quirales 54–61 con excelentes rendimientos y enantioselectividades. Es importante destacar que este procedimiento también fue muy efectivo con las cetonas y aminas con componentes alquílicos puros para producir las aminas totalmente alquílicas 59–61. L6 se utilizó en la síntesis de los productos 60 y 61 para valores de ee más altos, lo que de nuevo mostró la ventaja de la propiedad de ajuste fino fácil de este tipo de ligando.

un alcance de cetona alifática. b Aplicaciones en la síntesis de fármacos e intermedios clave. Condiciones: [Ir]-L4 0,05% mol; cetona 0,3 mmol, amina 0,95 equiv. (MeNH2 era 1,5 equiv.), Ti(OiPr)4 1,2 equiv., FeCl3 30 % en moles, disolvente (CF3CH2OH/MeOAc 1:1) 1,2 ml, 40 oC, 24 h; Los rendimientos fueron rendimientos aislados; Los excesos enantioméricos se determinaron mediante HPLC quiral o GC después de convertir los productos en las acetamidas correspondientes (para el producto 59, se convirtió en benzamida). Para sustratos en la Fig. 4a, FeCl3 0% mol, amina 1,1 equiv., disolvente (CF3CH2OH/MeOAc 1:5) 1,2 ml. Se usó a(R)-L6 en lugar de L4. b(S)-L4 se utilizó en lugar de L4.

Para mostrar la utilidad práctica, se llevó a cabo una reacción a escala de 10 gramos (Fig. 4b). Catalizada por 0,05 mol % del complejo Ir-L4, 10 gramos de acetofenona acoplados de forma reductora eficientemente con 8,5 gramos de bencilamina para producir 16,7 gramos de N-bencil-1-feniletan-1-amina 38 con un rendimiento del 94 % y un ee del 95 %. que fueron similares a los resultados de la reacción a pequeña escala. Para demostrar aún más el potencial, esta catálisis de iridio se aplicó en la síntesis de una colección de productos farmacéuticos e intermedios clave importantes para las ciencias de la vida. Utilizando 3-(3-(trifluorometil)fenil) propan-1-amina como fuente de amina, el agente calcimimético cinacalcet podría sintetizarse a escala de gramos a través de este protocolo con un rendimiento del 96 % y un ee del 94 %. De manera similar, se prepararon tecalcet y fendilina con excelentes ee y altos rendimientos. Con metilamina como compañero de acoplamiento, se construyeron de manera efectiva los intermedios clave de rivastigmina y orvepitant, 62 y 66.

Para obtener información sobre las características de reacción completas de esta catálisis de iridio, realizamos cálculos DFT utilizando el programa Gaussian 0964 en el nivel de teoría B3LYP-D3 con la base 6–311 G(d,p) establecida para C, P, N, O , F, Cl, H y LANL2DZ para Ir. Dado que utilizamos un solvente mixto en el experimento, realizamos el cálculo por separado en ambos solventes y encontramos que las energías en CF3CH2OH (ver Datos complementarios 1) son comúnmente más bajas que en EtOAc (ver Datos complementarios 2). Con base en los resultados de los cálculos y la literatura sobre catálisis de iridio65,66,67,68, propusimos una posible vía de reacción (Fig. 5a) y resumimos los perfiles de energía (Fig. 5b). Se emplearon L3, acetofenona 1 y metilamina para simplificar el proceso de cálculo. Inicialmente, la metilamina se coordina con Ir y rompe el dímero I69, generado in situ a partir de [Ir(cod)Cl]2 y L3, para formar el complejo II, que está sustancialmente estabilizado por una atracción de enlace H entre el (N)-H de metilamina y (P)-O del ligando quiral L3 (Fig. 5b, TS3-S) con la distancia H-O a 2,0 Å. Este paso es bastante fácil y exergónico por 12,8 kcalmol−1, seguido de la adición oxidativa, en la que se activa H2 y se suma a Ir(I) a través del estado de transición TS1 para producir Ir(III) (intermedio IV). Luego, la segunda molécula de H2 entrante prefiere coordinarse con la posición cis de P que con la posición trans (véanse los intermediarios competitivos IV' y IV″ en la Fig. 5) para formar el complejo V. Y con la ayuda del sustrato de imina, se se heteroescinde y el hidruro resultante se suma a Ir para formar un complejo67 VI de par de iones compacto a través del estado de transición TS2 con una barrera de activación de 9,9 kcalmol−1.

un ciclo catalítico. b Perfiles de energía de Gibbs.

Los orígenes de la enantioselectividad ocurren en el paso de adición de hidruro. Desde el estado de transición optimizado TS3-S podemos ver que la distancia entre el ion cloruro en Ir y el protón en imina es 2.53 Å, lo que indica que hay una interacción de enlace H (Fig. 5b). El hidruro agregado de la cara Si del sustrato de imina (TS3-S) se ve favorecido termodinámicamente por 1,6 kcalmol−1 que de la cara Re (TS3-R), para producir el producto de amina y volver al complejo IV con el liberación de 26,4 kcalmol−1 de energía libre de Gibbs. En el estado de transición competitivo (TS3-R'), existe una interacción de enlace H similar entre uno de los iones hidruro en Ir y el protón en imina (HH 2.22 Å, Fig. 5b). Durante el ciclo catalítico, el sustrato de imina no se coordina directamente con el centro metálico de iridio, es decir, la adición de hidruro es un proceso de esfera externa, en el que los grupos aromáticos voluminosos en las posiciones 3,3′ del BINOL-quiral Los ligandos basados ​​en fosforamidita L3 y L4 contribuyen forzando el sustrato de imina a la esfera exterior del complejo catalítico.

También calculamos la energía de Gibbs para las vías de adición de H de la "esfera interna", en las que el estado de oxidación del iridio cambia de +1 a +3 (ver Datos complementarios 3). Las dos vías diferentes comparten los intermedios tempranos II, III y IV, y el estado de transición TS1. En comparación con el estado de transición de adición de hidruro único TS3 de la vía de la "esfera exterior", hay dos estados de transición de adición de H para el de la "esfera interior", IS-TS2 e IS-TS3, a través de los cuales dos hidruros se suman a C y N del sustrato de imina posteriormente. La energía libre de Gibbs para el segundo estado de transición, IS-TS3, es mucho más alta que la de TS3, lo que permite que la alternativa de la "esfera exterior" ocurra con mayor probabilidad.

En resumen, hemos aplicado con éxito aminas de alquilo primarias como fuentes de N en aminaciones reductoras asimétricas catalíticas directas de una amplia gama de cetonas. Una característica notable de los ligandos de fosforamidita quirales aplicados es su capacidad de ajuste para adaptarse a nuestros sustratos específicos. Con un catalizador de tan solo 0,02% en moles, el procedimiento desarrollado es efectivo tanto para las cetonas aromáticas como para las alifáticas, y ofrece varias aminas de alquilo secundarias quirales con una excelente enantioselectividad y altos rendimientos. Una colección de productos farmacéuticos e intermedios importantes se sintetizó facialmente en un solo paso. El experimento a escala de 10 gramos demuestra aún más la utilidad práctica de esta metodología. Los estudios DFT revelan que el sustrato de amina sirve como ligando del centro del metal de transición y que la adición de hidruro se produce a través de un estado de transición de esfera externa, en el que hay dos atracciones de enlaces H, una entre el (N)-H de la amina sustrato y (P)-O del ligando quiral y el otro entre el ion cloruro en Ir y el protón en el intermediario imina. Nuestro protocolo amplía en gran medida el alcance de los socios de acoplamiento N para la investigación actual de aminación reductora asimétrica, abriendo la puerta para la síntesis directa y eficiente de aminas secundarias quirales relacionadas.

En una caja de guantes llena de nitrógeno, [Ir(cod)Cl]2 (2,0 mg, 3 mmol) y L4 (3,3 mg, 12,6 mmol) se disolvieron en trifluoroetanol anhidro (2 ml) en un vial de 10 ml equipado con una barra de agitación . La solución anterior se agitó a temperatura ambiente durante 20 min para generar in situ el complejo Ir-L4. A un vial de 5 ml equipado con una barra agitadora se agregaron sustratos de cetona (0,3 mmol) y amina (0,29 mmol, 0,95 equiv.), seguidos de la adición de trifluoroetanol anhidro (0,5 ml), Ti(OiPr)4 (0,36 mmol, 1,2 equiv.), FeCl3 (0,09 mmol, 30 mol %) y la solución del complejo Ir-L4 (50 μL, 0,05 mol %). La cantidad total de disolvente se llevó a 1,2 ml (CF3CH2OH/MeOAc = 1:1). El vial resultante se transfirió a un autoclave, que se purgó con H2 3 veces y luego se cargó con H2 (40 atm), y se agitó a 40 oC durante 24 h. Una vez completada la reacción, el hidrógeno gaseoso se liberó lentamente y la solución de reacción se concentró para dar los productos brutos, que se purificaron mediante cromatografía en columna (gel de sílice, éter de petróleo/EtOAc de 10/1 a 2/1 con 0,5 % de Et3N ) para pagar el producto final.

Los autores declaran que los datos que respaldan las conclusiones de este estudio están disponibles en el artículo y en su archivo de Información Complementaria.

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Se agradece el apoyo financiero de la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (21772155, MC) y el Fondo Científico de Northwest A&F. Agradecemos enormemente al HPC de la Universidad Northwest A&F por los cálculos DFT realizados en este trabajo.

Estos autores contribuyeron igualmente: Zitong Wu, Wenji Wang.

Facultad de Química y Farmacia, Universidad Northwest A&F, Yangling, Shaanxi, 712100, China

Zitong Wu, Wenji Wang, Haodong Guo, Haizhou Huang y Mingxin Chang

Facultad de Protección de Plantas, Centro de Investigación de Ingeniería y Tecnología de Biopesticidas de Shaanxi, Universidad A&F del Noroeste, Yangling, Shaanxi, 712100, China

Zitong Wu y Mingxin Chang

Facultad de Química, Ingeniería Química y Ciencia de los Materiales, Centro de Innovación Colaborativa de Sondas Funcionalizadas para Imágenes Químicas en las Universidades de Shandong, Universidad Normal de Shandong, 88 Wenhuadong Road, Jinan, 250014, China

Guorui Gao

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ZW y HG establecieron las condiciones de reacción. WW realizó los cálculos de DFT. ZW, GG y HH ampliaron el alcance del sustrato. MC concibió y supervisó el proyecto y escribió el manuscrito. Todos los autores discutieron los resultados y comentaron el manuscrito.

Correspondencia a Mingxin Chang.

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

Nature Communications agradece a los revisores anónimos por su contribución a la revisión por pares de este trabajo. Los informes de los revisores están disponibles.

Nota del editor Springer Nature se mantiene neutral con respecto a los reclamos jurisdiccionales en mapas publicados y afiliaciones institucionales.

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Reimpresiones y permisos

Wu, Z., Wang, W., Guo, H. et al. Aminación reductora asimétrica directa catalizada por iridio que utiliza aminas alquílicas primarias como fuentes de N. Nat Comun 13, 3344 (2022). https://doi.org/10.1038/s41467-022-31045-5

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Recibido: 09 febrero 2022

Aceptado: 30 de mayo de 2022

Publicado: 10 junio 2022

DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-022-31045-5

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Ciencia China Química (2023)

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