Cruzando el anillo: el nuevo método habilita C

31 de mayo de 2023

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por el Instituto de Investigación Scripps

Una nueva técnica de "edición molecular" de Scripps Research permite a los químicos agregar nuevos elementos a las moléculas orgánicas en lugares que antes estaban fuera de su alcance.

Los investigadores describieron su nuevo método en Nature. El método utiliza una molécula de diseño llamada ligando que ayuda a un catalizador de átomo de paladio a llegar desde un lado de un anillo de átomo de carbono para romper un enlace de carbono-hidrógeno en el otro lado, lo que permite que un nuevo conjunto de moléculas se unan en ese sitio. Esta hazaña de construcción de moléculas era anteriormente imposible para los llamados anillos "saturados" de átomos de carbono, que son características comunes en las moléculas de fármacos.

"Anteriormente, para lograr el mismo resultado, uno tendría que emprender un enfoque de novo, lo que llamamos una reacción de ciclación, que involucra la formación de una nueva estructura de anillo a partir de una cadena acíclica. Usando este nuevo método, podemos modificar directamente una estructura existente. anillo para evitar un proceso de ciclación que a menudo puede resultar desafiante", dice el autor principal del estudio, Jin-Quan Yu, Ph.D., titular de la Cátedra de Química de Bristol Myers Squibb y profesor Frank y Bertha Hupp en el Departamento de Química de Scripps Research .

"Además de ahorrar pasos, esta estrategia sintética sin precedentes puede introducir un nuevo espacio químico para el descubrimiento de fármacos a medida que se incorporan al anillo sustratos estructuralmente distintos".

Yu y su laboratorio ya son reconocidos por sus innovaciones en la funcionalización de CH, que es una forma poderosa de construir moléculas orgánicas complejas para fabricar nuevos productos farmacéuticos y otros compuestos comerciales valiosos. En este enfoque, los químicos usan ligandos y catalizadores para desconectar un átomo de hidrógeno (H) de un átomo de carbono (C) en una posición deseada en una molécula orgánica. Esta desconexión permite que un nuevo grupo de moléculas, conocido como grupo funcional, se una donde había estado el átomo de hidrógeno.

La mayoría de las moléculas que se utilizan para construir nuevos medicamentos incluyen anillos de átomos de carbono, también llamados carbociclos. Gracias en parte al grupo de Yu, las funcionalizaciones CH de los átomos de carbono en estos anillos se han vuelto relativamente fáciles en muchos casos. Sin embargo, este enfoque a menudo no es aplicable en los casos en los que el grupo funcional existente necesario para anclar el ligando y el catalizador está directamente al otro lado del anillo desde el sitio de funcionalización CH deseado.

"Llamamos a este escenario 'cruzar el río', y ha sido extremadamente desafiante porque el catalizador de paladio debe formar un 'puente' tenso que conecte el grupo funcional existente y el sitio de carbono deseado en el otro lado del anillo", dice Yu.

Los casos más desafiantes son aquellos en los que las estructuras de los anillos de carbono están "saturadas", lo que significa que sus carbonos están conectados solo con enlaces carbono-carbono simples. Los anillos de carbono saturados son comunes en la química farmacéutica, pero son objetivos más difíciles para la funcionalización de CH, en parte porque los enlaces CH tienen menos afinidad por los catalizadores metálicos, en comparación con los enlaces CC dobles de los anillos de carbono insaturados.

El laboratorio de Yu logró la funcionalización de CH en anillos no saturados, pero no ha habido forma de hacerlo en un anillo saturado, hasta ahora.

En el estudio, Yu y su equipo, incluidos los coprimeros autores Guowei Kang, Ph.D., Daniel Strassfeld, Ph.D., y Tao Sheng, Ph.D., todos asociados de investigación postdoctoral en el laboratorio de Yu, pudieron —después de meses de prueba y error— para desarrollar ligandos de quinuclidina-piridona y sulfonamida-piridona que permitan la funcionalización de anillos cruzados con anillos de carbono saturados. Demostraron que el enfoque puede funcionar para anillos que contienen de cuatro a ocho átomos de carbono, dentro de una amplia variedad de moléculas.

Los investigadores demostraron la nueva técnica al funcionalizar fácilmente moléculas que se están utilizando para desarrollar futuros medicamentos, incluidos compuestos llamados inhibidores de histona desacetilasa, que se están investigando como posibles tratamientos contra el cáncer.

"Anticipamos que esta nueva herramienta simplificará en gran medida la síntesis de una gran clase de moléculas carbocíclicas utilizadas en la química farmacéutica, ampliando el espacio químico para el descubrimiento de nuevos y mejores fármacos", dice Yu.

Más información: Jin-Quan Yu, Funcionalización C-H transanular de ácidos carboxílicos cicloalcanos, Nature (2023). DOI: 10.1038/s41586-023-06000-z. www.nature.com/articles/s41586-023-06000-z

Información del diario:Naturaleza

Proporcionado por el Instituto de Investigación Scripps