Asimétrico 1,4 - Serie Co., Ltd de Jinan Paladio

Nature Communications volumen 13, Número de artículo: 5036 (2022) Citar este artículo

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La fusión de la catálisis fotorredox y de metales de transición ha evolucionado como una plataforma sólida en la síntesis orgánica durante la última década. La funcionalización 1,4 estereoselectiva de 1,3-eninos, un sintón frecuente en la química sintética, podría proporcionar valiosos derivados de aleno quirales. Sin embargo, se han centrado enormes esfuerzos en la vía de reacción iónica. La funcionalización 1,4 asimétrica involucrada por radicales de 1,3-eninos sigue siendo un desafío importante. En este documento, describimos la 1,4-dialquilación asimétrica de tres componentes de 1,3-eninos a través de fotorreducción dual y catálisis de cromo para proporcionar alenoles quirales. Este método presenta materiales de partida fácilmente disponibles, amplio alcance de sustrato, buena compatibilidad de grupos funcionales, alta regioselectividad y control simultáneo de quiralidades axiales y centrales. Los estudios mecanicistas sugieren que esta reacción procede a través de una vía redox neutral involucrada por radicales.

Los 1,3-enynes sirven como una clase de bloques de construcción fundamentales con diversos patrones de reactividad, que incluyen 1,2-, 3,4- y 1,4-funcionalización1,2,3,4. En particular, la funcionalización 1,4 asimétrica de las 1,3-eninas proporciona un acceso rápido a los alenos quirales, que no solo se encuentran ampliamente en productos naturales y farmacéuticos5,6, sino que también representan uno de los bloques de construcción más versátiles para la síntesis de moléculas complejas7 ,8. Varios complejos de metales de transición (TM = Pd, Cu, Rh, Sc, etc.) han demostrado ser capaces de lograr la funcionalización 1,4 asimétrica de 1,3-eninos, lo que implica hidrosililación9,10, hidroborilación11, hidroaminación12, hidrocarbonización13 ,14,15, descarbonización16, etc.17,18,19. Estas transformaciones generalmente procedieron a través de una ruta iónica con intermediarios de alenilo u homoalenilo metálico y principalmente formaron solo una quiralidad axial (Fig. 1a)3. Por otro lado, la funcionalización radical 1,4 de 1,3-eninos a través de radicales alenílicos o propargílicos ha atraído mucha atención recientemente20,21,22,23,24,25,26,27,28,29, pero solo de forma limitada. El éxito lo ha conseguido en sus versiones asimétricas. En 2020, los grupos Bao y Zhang30 y el grupo Liu31 informaron de forma independiente la elegante síntesis enantioselectiva catalizada por Cu de alenos quirales a través de la 1,4-dicarbonización radical de 1,3-eninos. En comparación con la vía iónica, estas reacciones radicales podrían proceder en condiciones suaves y producir complejos densamente funcionalizados a través de una forma multicomponente, lo que expandió el espacio químico para la funcionalización de 1,3-eninos. Por lo tanto, una mayor exploración de nuevos patrones de reacción que involucran radicales podría facilitar el acceso eficiente a alenos quirales valiosos.

una funcionalización 1,4 asimétrica catalizada por metales de transición de 1,3-eninos. b Este trabajo: radical 1,4-funcionalización de 1,3-eninos por fotorredox dual y catálisis de cromo. Precursores de radicales alquilo rad.

La reacción de Nozaki-Hiyama-Kishi32 es uno de los enfoques de construcción de enlaces C-C más confiables con diversas aplicaciones en química de síntesis33,34,35,36. Sin embargo, las reacciones NHK convencionales generalmente se limitan a procesos reductores, y se deben emplear cantidades estequiométricas de reductores metálicos y ácidos de Lewis fuertes (p. ej., clorosilanos y reactivo de Schwartz) para cambiar el ciclo catalítico del cromo33. Avances recientes en la catálisis de cromo y fotorredox dual37,38,39,40,41,42 han permitido reacciones NHK redox neutrales43,44,45,46. Sin embargo, las transformaciones fotocatalíticas se limitan a alilaciones asimétricas, reportadas por el grupo Glorius47, grupo Kanai48,49. Hasta donde sabemos, la funcionalización asimétrica radical 1,4 de 1,3-eninos a través de la fusión de fotorreducción y catálisis de Cr sigue estando subdesarrollada.

Como nuestros esfuerzos continuos en reacciones involucradas por radicales catalizados por Cr50, anticipamos que el radical propargilo, que está en equilibrio con el radical alenilo, podría ser capturado por un complejo de cromo quiral, y la posterior adición nucleófila al aldehído produce los productos enantioenriquecidos ( Fig. 1a, abajo). Para lograr este objetivo, se deben abordar varios desafíos: (1) el control de la regioselectividad de la funcionalización 1,4 frente a la funcionalización 1,2; (2) la elección adecuada de precursores de radicales y fotocatalizadores para mantener el ciclo catalítico; (3) la inhibición de reacciones secundarias que ocurren rápidamente a partir de intermedios de radicales reactivos o complejos de organocromo.

En este documento, describimos la funcionalización 1, 4 radical asimétrica de tres componentes de 1, 3-eninos mediante la fusión de fotorreducción y catálisis de cromo (Fig. 1b). Esta reacción transcurre eficientemente de manera redox neutral sin un reductor externo. Y dos enlaces C–C se construyen simultáneamente para proporcionar alenoles α quirales con un centro estereogénico y un eje estereogénico, que sirven como bloques de construcción esenciales en la síntesis total (Fig. 2) 51. Además, la aplicación de versátil y fácilmente accesible materiales, incluyendo 1,3-enino, aldehído, precursores de radicales, dotan a la reacción de ventajas significativas en la utilidad práctica.

Bn bencilo, TBS terc-butildimetilsililo, Me metilo, TIPS triisopropilsililo, Etilo, Tol p-metilfenilo, t-Bu terc-butilo, Boc terc-butoxilcarbonilo.

Con la idea en mente, inicialmente exploramos la reacción de tres componentes de benzaldehído, 1,3-enino 1 y éster DHP 2 (Tabla 1). Después de investigaciones detalladas de una serie de parámetros de reacción, determinamos que la fusión de un cromo quiral/ciano-bisoxazolina ((S,R)-L1) y un fotocatalizador 4-CzIPN podría lograr la reacción de alenilación quimioselectiva con buen rendimiento y alta diastereoselectividad. y enantioselectividad bajo irradiación de luz visible (entrada 1). Los experimentos de control establecen que CrCl2, 4-CzIPN y la luz son fundamentales para esta reacción de alenilación en estas condiciones (entradas 2 a 4). Se detectó una ligera disminución en la enantioselectividad cuando se usó un ligando L2 aniónico similar (entrada 5). Otros ligandos quirales que contienen nitrógeno no son efectivos para esta reacción en condiciones similares (entradas 6 a 10). En el caso de L6, el alcohol homopropargílico se aisló en proporción 1:3 vs el alenol (entrada 9). La reacción también funcionó bien en DME, CH3CN o EtOAc, proporcionando el alenol quiral deseado solo con una ligera disminución en el rendimiento y dr (entradas 11-13). El fotocatalizador [Ir(dF(CF3)ppy)2(dtbpy)]PF6 también condujo al alenol pero con una ligera erosión en dr y ee (entrada 14). La disminución de la carga de catalizador a 5 mol% CrCl2 y 6 mol% (S,R)-L1 condujo a una caída en el rendimiento (entrada 15). Al aumentar la concentración de 0,05 M a 0,1 M, el dr disminuyó de 20:1 a 12:1 (entrada 16). Y el rendimiento o dr del producto de alenilación solo disminuyó modestamente, si se usan 1,2 equivalentes de 1,3-enino 1 y DHP éster 2 (entradas 17 y 18). Sin embargo, agregar 1,0 equivalente de agua a la mezcla de reacción inhibe la formación de α-alenol 3 (entrada 19). La adición de 1,0 ml de aire al recipiente de reacción tiene un efecto nocivo (entrada 20). Estos resultados indicaron que la reacción era sensible a la humedad y al aire, probablemente debido a la participación de complejos de cromo de alquilo inestables.

Luego exploramos el alcance del aldehído (Fig. 3). De manera gratificante, una amplia gama de aldehídos aromáticos y alifáticos sirven como compañeros de reacción efectivos, proporcionando altos rendimientos de alenoles α quirales, buenas diastereoselectividades y enantioselectividades (Fig. 3, 3-51). En una escala de gramos (1,10 g de producto), la funcionalización en 1,4 de la 1,3-enina al producto 3 prosiguió con un rendimiento del 77 % y un ee del 94 %. Una variedad de grupos funcionales son compatibles con este método, incluido un haluro de arilo (p. ej., fluoruro, cloruro, bromuro), boronato, metoxi, tioéter, amida, éster de carboxilato, CF3, furano, tiofeno, benzofurano y carbazol N-alquilado (Fig. 3, 6–19). Para nuestro deleite, los aldehídos heteroaromáticos, con N, O o S en el anillo aromático, podrían reaccionar bien con el éster de 1,3-enino y DHP en condiciones óptimas, proporcionando productos enantioenriquecidos de manera eficiente (Fig. 3, 14-23). ). En particular, los anillos N-heteroaromáticos están muy extendidos en productos farmacéuticos y naturales52. Sin embargo, la reactividad de los aldehídos N-heteroaromáticos rara vez se demuestra en reacciones anteriores de NHK. Como se reveló en estudios recientes, generalmente condujeron a rendimientos deficientes, incluida nuestra reacción de alenilación estereoconvergente (20–23)50,53,54,55. Los aldehídos alifáticos, sustituidos con diversas cadenas alquílicas primarias o secundarias, participaron eficientemente en esta funcionalización 1,4 de 1,3-eninos (24–39). Sin embargo, se observaron diastereoselectividades moderadas (5:1 dr a 10:1 dr) en los casos de aldehídos alifáticos primarios (24–29), probablemente como resultado del impedimento estérico reducido en comparación con los aldehídos alquílicos secundarios (30–39).

Se usaron 2,0 equivalentes de éster de DHP y 2,0 equivalentes de 1,3-enina. i-Pr isopropilo, Bpin éster de pinacol de ácido borónico, Ac acetilo.

Los α-aminoácidos naturales están fácilmente disponibles y actúan como materias primas predominantes en la síntesis asimétrica56. Nos complació descubrir que los α-aminoaldehídos quirales, derivados de aminoácidos naturales, sirvieron como sustratos efectivos en las condiciones estándar para sintetizar amino alcoholes quirales con dos centros estereogénicos continuos y un eje quiral (Fig. 3, 40–49) . Como lo indica la estructura monocristalina de los productos 12 y 42 (ver Información complementaria), el catalizador de cromo quiral, en lugar de los estereocentros existentes en los aldehídos quirales, determina predominantemente la estereoquímica de los productos de alenilación 40–49. Cabe señalar que los aminoalcoholes quirales son sintones predominantes en productos farmacéuticos y catálisis asimétrica57. Finalmente, se probó la reactividad de los aldehídos α, β-insaturados y se obtuvieron los α-alenoles quirales deseados con altos rendimientos y diastereoselectividades después de aumentar los equivalentes de 1,3-enino 1 y DHP éster 2 (Fig. 3, 50 y 51).

Con respecto a los ésteres de DHP y 1,3-eninos, el alcance de este método también es bastante amplio (Fig. 4, 52–69). Por ejemplo, se logran rendimientos de moderados a buenos y diastereo- y enantioselectividades altas para los precursores de radicales alquilo con varios sustituyentes alquilo, como ciclohexilo, oxaciclohexilo, azaciclohexilo, ciclopentilo, ciclopentenilo y terc-butilo (52-58). Sin embargo, el uso de éster DHP con un sustituyente alquilo primario proporcionó el alenol 59a deseado con un rendimiento moderado (42 %, >20:1 dr, 85 % ee), acompañado de un 28 % del producto de alquilación directa 59b en un 76 % ee. Estos resultados indican que la reducción de un solo electrón del radical alquilo primario por CrII/L podría competir con su adición a 1,3-eninos. Los 1,3-eninos, que portan diferentes sustituyentes acetilénicos que varían de sililo, alquilo a grupos arilo, reaccionaron sin problemas con aldehídos arilo o alquilo y el éster DHP 1 para proporcionar los productos quirales de manera eficiente (60–69). Encontramos que el uso de eninos sustituidos con TMS y TES disminuyó ligeramente la diastereoselectividad (61, 62), probablemente debido a la variación del impedimento estérico. Y los 1,3-eninos con un grupo arilo dieron lugar a alenoles con alta enantioselectividad, aunque con moderada regio y diastereoselectividad (66–69). Sin embargo, la condición óptima actual se aplica a los 1,3-eninos que tienen sustituyentes en el enlace C=C (Fig. 4, abajo). El uso de triisopropil(3-metilbut-3-en-1-yn-1-il)silano dio el producto de propargilación 70 predominantemente con poca diastereoselectividad.

Se usó a4-(terc-butil)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarbonitrilo como precursor radical. Se usaron b3,0 equivalentes de la 1,3-enina correspondiente. cEl rendimiento es para el producto de alenol, y el regioisómero menor se refiere al producto de propargilación de la funcionalización 1,2. TMS trimetilsililo, TES trietilsililo.

Los organotrifluoroboratos, que contienen boro tetracoordinado con fuertes enlaces boro-fluoruro, generalmente son estables frente a numerosos reactivos que a menudo son problemáticos para otros organoboros trivalentes y, por lo tanto, se han utilizado ampliamente en los acoplamientos Suzuki-Miyaura58. Además, los organotrifluoroboratos también demuestran ser precursores de radicales adecuados para la construcción de enlaces C-C mediante catálisis fotorredox59,60. En este contexto, los aplicamos como precursores radicales de nuestro método recientemente desarrollado. Después de una evaluación adicional de diferentes parámetros de reacción, determinamos una condición óptima con tetrafluoroborato de acridina (PC-2) como fotocatalizador y clorhidrato de 2,6-dimetilpiridina como reactivo de disociación. Por lo tanto, los organotrifluoroboratos secundarios representativos participaron bien en la funcionalización 1,4 de eninos con aldehídos alifáticos y arílicos para proporcionar de manera eficiente los productos de acoplamiento deseados (Fig. 5a, 53, 56, 71 y 72). Las N-(aciloxi)ftalimidas (ésteres de NHPI) están ampliamente disponibles a partir de ácidos carboxílicos y han demostrado ser precursores de radicales alquilo privilegiados en los acoplamientos cruzados descarboxílicos61,62. De manera gratificante, los ésteres de NHPI también funcionan bien en condiciones ligeramente modificadas con el éster de Hantzsch como reductor, proporcionando los alenoles deseados con un rendimiento de moderado a bueno y una alta estereoselectividad (Fig. 5b, 1, 31, 53 y 58).

un RBF3K como precursor radical. b Éster activo redox como precursor radical. c Desilación y ciclación. NBS N-bromosuccinimida.

Se realizaron transformaciones de productos para demostrar la utilidad sintética de nuestro método recientemente desarrollado (Fig. 5c). Los α-alenoles quirales sirven como bloques de construcción adecuados en la síntesis de dihidrofuranos enantioenriquecidos63. La reacción de desililación de 63 transcurrió sin problemas, proporcionando el α-alenol quiral 73 sin perder el exceso diastereoisómero o enantiomérico. La ciclación electrofílica estereoselectiva de 73 proporcionó 2,5-dihidrofuranos 74 y 75 con buena eficiencia en la transferencia de quiralidad axial a central (Fig. 5c).

Se realizó una serie de experimentos convencionales para proporcionar información sobre el mecanismo de reacción (Fig. 6a-c). La adición de 2 equivalentes de una alil sulfona en condiciones estándar condujo a un aducto 76 con un rendimiento del 42 %, con una cantidad traza del producto deseado 3, lo que sugirió que la reacción podría implicar la formación de un radical ciclohexilo a partir del éster DHP (Fig. 6a). Según un método informado64, se determinó que el rendimiento cuántico de esta reacción modelo era 0,35. Además, la correlación directa entre la fotólisis y la formación de productos se demuestra mediante una reacción de intervalo luz-oscuridad (Fig. 6b). Estos resultados indican que el proceso de funcionalización radical 1,4 se somete a una vía fotorredox, en lugar de una vía de cadena radical. Como se muestra en la Fig. 6c, los estudios de extinción de la luminiscencia de Stern-Volmer demostraron que el éster de DHP, en lugar del 1,3-enino, apaga el fotocatalizador de estado excitado 4-CzIPN, lo que sugiere una vía de extinción reductora.

un experimento de atrapamiento radical. b Medida de encendido/apagado de luz y rendimiento cuántico. c El diagrama de Stern-Volmer. d Mecanismo propuesto para la 1,4-funcionalización de 1,3-eninos.

De acuerdo con nuestras observaciones e informes anteriores44,46,47, se propone un mecanismo putativo en la Fig. 6d con la reacción del modelo como ejemplo. El fotocatalizador de estado excitado PC* 4-CzIPN* (E1/2(*PC/PC˙ˉ) = 1,35 V frente a SCE en MeCN)65 se inactiva de forma reductora por el éster DHP 2 (E1/2 = 1,10 V frente a . SCE en MeCN)66, generando el fotocatalizador reducido PC˙ˉ y el catión radical A. La rápida fragmentación del intermedio A produce el radical isopropilo y el piridinio B. El radical isopropilo podría agregarse reversiblemente al CrII/L1 de baja valencia para generar un complejo alquilo CrIII/L1 fuera de ciclo67, o añadir al extremo de 1,3-enino 1 para forjar el radical propargilo C, que está en equilibrio con el radical alenilo C'. La captura de radicales por CrII/L1 conduce a dos especies equilibradas, el cromo propargílico D y el cromo alenílico D'. Se propone un ataque nucleofílico posterior al benzaldehído a través de una forma cíclica de seis miembros68, lo que proporciona el intermedio E. Creemos que la isomerización entre los intermedios D y D' es más rápida que la adición nucleofílica posterior a los aldehídos. Entonces, la regioselectividad podría determinarse en el paso de adición de carbonilo nucleofílico a través de un posible estado de transición de Zimmerman-Traxler. Como se observó en el estudio de alcance, el impedimento estérico de los sustituyentes acetilénicos de las 1,3-eninas es crítico para la alta regioselectividad, lo que favorece la formación del producto de alenilación a partir del propargilo Cr D, en lugar del alenilo D'. La disociación del enlace O–Cr en E por el piridinio B proporciona el alenol quiral 3. Finalmente, el CrIII/L1 se reduce a CrII/L1 (E1/2 = –0,65 V vs. SCE en H2O, E1/2 = –0.51 V vs. SCE en DMF)47 por el fotocatalizador reducido PC˙ˉ (E1/2 (PC/PC˙ˉ) = –1.21 V vs. SCE en MeCN) 65, que cierra el ciclo catalítico.

En conclusión, describimos una funcionalización 1,4 radical asimétrica de tres componentes de 1,3-eninos a través de fotorreducción dual y catálisis de cromo. La clave del éxito es el uso de ésteres de DHP en condiciones de fotorreducción, evitando así las cantidades estequiométricas de reductores metálicos y reactivos de disociación en las reacciones NHK catalíticas convencionales. El presente método muestra una amplia gama de sustratos con buena compatibilidad de grupos funcionales, lo que proporciona un acceso eficaz a valiosos alenoles α quirales a partir del material de partida fácilmente disponible. Dada la importancia de los alenoles y el creciente interés en la catálisis metalafotorredox37, anticipamos que nuestro protocolo encontrará una amplia utilidad en la síntesis orgánica y facilitará los esfuerzos actuales para desarrollar sistemas catalíticos duales.

En una caja de guantes llena de nitrógeno, se cargó un vial de 20 ml secado al horno con una barra de agitación magnética con CrCl2 (5,0 mg, 0,04 mmol, 10 mol%) y (S,R)-L1 (23,2 mg, 0,048 mmol , 12% en moles Luego se añadieron 8,0 ml de THF mediante una jeringa. El vial se cerró con una tapa con septo de PTFE y luego se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A continuación, a la solución de catalizador preparada se añadieron los 1,3-eninos (0,6 mmol, 1,5 equiv), los aldehídos (0,4 mmol, 1,0 equiv), los ésteres de DHP (0,6 mmol, 1,5 equiv) y el fotocatalizador 4-CzIPN ( 6,4 mg, 0,008 mmol, 2% en moles secuencialmente. Luego, el vial se cerró con una tapa con septo de PTFE y se sacó de la guantera. La reacción se irradió con dos LED de 20 W 160-440 nm durante 12 h (tubo a 5 cm de las luces, ventiladores para enfriar, 30-35 °C). Después de eso, la mezcla de reacción se concentró y se pasó a través de una almohadilla corta de gel de sílice con hexanos/EtOAc (3:1) como eluyente. Luego se eliminó el solvente bajo presión reducida. La diastereoselectividad se determinó mediante análisis de RMN 1H de la mezcla de reacción en bruto. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida para proporcionar el producto deseado y el ee se determinó mediante análisis HPLC/SFC.

Los datos relacionados con los materiales y métodos, los procedimientos experimentales, los espectros de HPLC/SFC, la investigación de mecanismos y los espectros de RMN están disponibles en la Información complementaria. Los datos cristalográficos para los compuestos 12 y 42 están disponibles de forma gratuita en el CCDC con los números de referencia 2130059 y 2130062. Todos los demás datos están disponibles a los autores previa solicitud.

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Agradecemos el apoyo financiero de la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (22171231, ZW), la Fundación de Ciencias Postdoctorales de China (2021M692879, F.-HZ) y el Programa de Introducción del Equipo Emprendedor e Innovador Líder de Zhejiang (2020R01004). Agradecemos al Centro de Instrumentación y Servicio para Ciencias Moleculares y Ciencias Físicas de la Universidad de Westlake por el trabajo de asistencia en la medición/interpretación de datos. Agradecemos al Dr. Xiaohuo Shi, al Dr. Yinjuan Chen, al Dr. Zhong Chen y al Dr. Danyu Gu del Centro de Instrumentación y Servicios para Ciencias Moleculares de la Universidad de Westlake por su asistencia en el estudio mecánico.

Estos autores contribuyeron por igual: Feng-Hua Zhang, Xiaochong Guo.

Laboratorio clave de síntesis precisa de moléculas funcionales de la provincia de Zhejiang, Departamento de Química, Facultad de Ciencias, Universidad de Westlake, Hangzhou, 310024, Provincia de Zhejiang, China

Feng-Hua Zhang, Xiaochong Guo, Xianrong Zeng y Zhaobin Wang

Instituto de Ciencias Naturales, Instituto Westlake de Estudios Avanzados, Hangzhou, 310024, Provincia de Zhejiang, China

Feng-Hua Zhang, Xiaochong Guo, Xianrong Zeng y Zhaobin Wang

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F.-HZ y XG contribuyeron igualmente a este trabajo. F.-HZ y ZW concibieron este trabajo; F.-HZ, XG y XZ diseñaron y realizaron todos los experimentos; F.-HZ y ZW escribieron el manuscrito.

Correspondencia a Zhaobin Wang.

Los autores declaran no tener intereses en competencia.

Nature Communications agradece a los revisores anónimos por su contribución a la revisión por pares de este trabajo. Los informes de los revisores están disponibles.

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Zhang, FH., Guo, X., Zeng, X. et al. 1,4-funcionalización asimétrica de 1,3-eninos a través de fotorredox dual y catálisis de cromo. Nat Comun 13, 5036 (2022). https://doi.org/10.1038/s41467-022-32614-4

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Recibido: 08 Abril 2022

Aceptado: 08 agosto 2022

Publicado: 26 agosto 2022

DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-022-32614-4

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Nature Reviews Química (2023)

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