Cruz alquilativa enantioselectiva - Serie Co., Ltd de Jinan Paladio

Nature Communications volumen 13, Número de artículo: 2953 (2022) Citar este artículo

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Los restos alquilo no polares, especialmente el grupo metilo, se utilizan con frecuencia para modificar moléculas bioactivas durante la optimización de plomo en química médica. Por lo tanto, las reacciones de acoplamiento cruzado alquilativo catalizadas por metales de transición mediante el uso de electrófilos C-O benignos para el medio ambiente y fácilmente disponibles se han establecido como herramientas poderosas para instalar grupos alquilo, sin embargo, el acoplamiento cruzado C (sp3)-C (sp2) a través de activación asimétrica del enlace C-O aromático para la síntesis de compuestos quirales alquilados sigue siendo difícil de alcanzar. Aquí desbloqueamos un acoplamiento cruzado C(sp3)–C(sp2) a través de la activación enantioselectiva del enlace C–O aromático para la síntesis eficiente de compuestos versátiles de 2-alquilo-2'-hidroxilo-biarilo axialmente quirales. Mediante el empleo de un ligando de carbeno N-heterocíclico quiral único, esta transformación se logra a través de la catálisis de níquel con un buen control de enantio. Los estudios mecanísticos indican que los complejos de níquel ligados con bis podrían formarse como especies catalíticamente activas en el acoplamiento cruzado alquilativo enantioselectivo. Además, otros experimentos de derivación sugieren que esta metodología desarrollada es muy prometedora para la síntesis de moléculas complejas y la catálisis asimétrica.

La incorporación de restos alquilo no polares, especialmente del grupo metilo, se ha establecido como una poderosa herramienta para modificar moléculas bioactivas durante la optimización de plomo en química médica1,2. Por ejemplo, las bifenilamidas metiladas (BPA) exhiben un aumento de 200 veces en la afinidad de unión (Ki) de p38α MAP quinasa que las BAP originales (Fig. 1a)3. Por lo tanto, el desarrollo de estrategias para la incorporación eficiente y directa de grupos alquilo no polares representa un objetivo atractivo en la síntesis orgánica. Activadas por la fácil disponibilidad y la abundancia natural de compuestos basados en oxígeno, las reacciones de acoplamiento cruzado C(sp3)–C(sp2) catalizadas por metales de transición a través de la activación de enlaces C–O aromáticos recibieron mucha atención durante las últimas décadas y se han desarrollado como una poderosa herramienta para la instalación de grupos alquilo (Fig. 1b)4,5,6,7,8,9,10. Por ejemplo, iniciado por el trabajo de Wenkert en 198411, se ha establecido una amplia gama de protocolos eficientes para la escisión alquilativa del enlace C-O aromático12,13,14,15,16,17. Rueping y colaboradores también informaron de una alquilación dealcoxilativa eficiente de éteres de arilo mediante el empleo de un nucleófilo bifuncional de litio18. Además, los grupos de Chatani, Tobisu y Rueping revelaron acoplamientos cruzados C(sp3)-C(sp2) más generales a través de la activación del enlace C-O19,20,21,22. Muy recientemente, Shi y sus colaboradores demostraron el acoplamiento cruzado metilativo catalizado por níquel mediante el uso directo de arenoles como material de partida23. A pesar de estos avances, no se han informado ejemplos de acoplamiento cruzado C (sp3)-C (sp2) a través de la activación de enlaces C-O aromáticos asimétricos.

a El efecto del grupo metilo no polar en la química médica. b Incorporación de grupos alquilo a través de la activación de enlaces C-O aromáticos no activados. c Productos naturales y catalizadores quirales derivados de compuestos quirales de tipo A. d Ruta sintética típica para la preparación de compuestos quirales de tipo A. e Escisión arilativa enantioselectiva del enlace C–O aromático (nuestro trabajo anterior). f Este trabajo: el acoplamiento cruzado alquilativo a través de la activación enantioselectiva del enlace C-O aromático. BINOL 1,1'-bi-2-naftol, grupo protector PG, grupo saliente LG, grupo funcional FG, MTBE metil terc-butil éter.

Por otro lado, los andamios de biarilo axialmente quirales, incluidos los compuestos axialmente quirales de tipo A (2-alquil-2'-hidroxil-biariles), se encuentran generalizados en productos naturales24,25,26, y la mayoría de ellos han sido identificados como moléculas bioactivas27,28,29,30. De particular interés, en la síntesis asimétrica, una miríada de ligandos y catalizadores privilegiados pueden derivarse fácilmente del motivo de estructura 2-metil-2'-hidroxil-biarilo axialmente quiral (Fig. 1c) 31,32,33,34,35,36 ,37,38. Aunque se ha dirigido una gran cantidad de esfuerzos hacia la síntesis eficiente de biarilos axialmente quirales, y se establecieron varias estrategias39,40,41,42,43, la síntesis de andamios axialmente quirales de tipo A sigue siendo un desafío, probablemente debido a la incapacidad de grupos alquilo no polares como grupo director y la poca compatibilidad con el grupo funcional orto-hidroxilo libre (OH) en estas metodologías. Convencionalmente, la preparación de compuestos axialmente quirales de tipo A se realizó a través de múltiples pasos, incluida la protección del grupo hidroxilo, el ensamblaje del grupo saliente, el acoplamiento cruzado catalizado por metales de transición y la desprotección, mediante el uso de 1,1′-bi-2- enantioenriquecido. Los derivados de naftol (BINOL) como materiales de partida, por lo tanto, las aplicaciones prácticas de este andamio de biarilo axialmente quiral en la síntesis asimétrica y el descubrimiento de fármacos se vieron limitadas debido a la pobre economía de pasos y átomos (Fig. 1d) 44,45,46.

Recientemente, la reacción de acoplamiento cruzado de apertura de anillo enantioselectiva catalizada por metales de transición está emergiendo como una estrategia prometedora para la síntesis de esqueletos de biarilo axialmente quirales que poseen grupos funcionales nativos47,48,49,50,51,52,53,54,55, 56. Al emplear esta estrategia, nos preguntamos si una reacción de acoplamiento cruzado C(sp3)-C(sp2) enantioselectiva podría revelarse a través de la escisión del enlace C-O aromático asimétrico catalizada por metales de transición de derivados de diarilfurano. Tal protocolo catalítico enantioselectivo poseerá enormes potenciales sintéticos para acceder a andamios de 2-alquil-2'-hidroxil-biaril axialmente quirales funcionalizados más diversos, proporcionando así una solución muy deseable para abordar los desafíos antes mencionados en la catálisis asimétrica. Sin embargo, las reacciones enantioselectivas de apertura del anillo que involucran la formación de enlaces C(sp3)–C(sp2) rara vez se han informado en la etapa actual, probablemente como resultado de la alta barrera de eliminación reductora de los complejos de metales de transición57,58,59. Por ejemplo, hasta la fecha, solo Hayashi y colaboradores informaron un acoplamiento cruzado de apertura de anillo metilativo enantioselectivo mediante el uso de dinaftiltiofeno como material de partida, y solo se observó un 68 % de ee51. Además, en nuestro acoplamiento cruzado arilativo enantioselectivo informado anteriormente, se demostró que el reactivo de metil Grignard era un nucleófilo inadecuado y no se entregó ningún producto deseado, lo que sugirió aún más los desafíos en el acoplamiento cruzado enantioselectivo C (sp3)-C (sp2) diseñado de no activado electrófilos C–O aromáticos (Fig. 1e)54.

En este trabajo, al emplear un ligando de carbeno N-heterocíclico (NHC) quiral único, superamos los desafíos y desbloqueamos el protocolo de acoplamiento cruzado C (sp3) – C (sp2) a través de la activación del enlace C-O aromático enantioselectivo (Fig. 1f ). Se llevan a cabo estudios experimentales y computacionales del mecanismo y sugieren que los complejos de níquel ligados con bis podrían servir como especies catalíticamente activas para este acoplamiento cruzado alquilativo enantioselectivo del enlace C-O aromático. Mediante el uso del sistema catalítico desarrollado, se entregan esqueletos de 2-alquil-2′-hidroxil-biarilo axialmente quirales versátiles con altos rendimientos y con alta enantioselectividad (hasta 99 % de rendimiento y 99,5 % de ee), y se llevan a cabo derivaciones adicionales para la síntesis de varios esqueletos de biarilo axialmente quirales.

Desarrollo y optimización de reacciones. Comenzamos nuestra investigación eligiendo el acoplamiento cruzado de dinaftilfurano 1a con bromuro de metil magnesio 2a como sistema modelo para la optimización de las condiciones de reacción debido al efecto mágico del metilo en el descubrimiento de fármacos (Tabla 1)1. Después de examinar varios parámetros de reacción, nos complació descubrir que una combinación de Ni(cod)2 (10% en moles) y el ligando NHC quiral L1 (20% en moles) podría facilitar el acoplamiento cruzado enantioselectivo deseado de manera eficiente en tolueno (0,1 M ) a 60 °C durante 24 h, y se pudo obtener el biaril arenol 3a axialmente quiral deseado con un rendimiento aislado del 97 % y con un ee del 98 % (entrada 1). Los experimentos de control revelaron las funciones fundamentales del catalizador y el ligando en esta transformación (entradas 2 y 3). Por ejemplo, no se observó producto deseado en ausencia de catalizador de níquel. Sobre la base de estos resultados, se utilizaron otros precatalizadores de níquel, como NiBr2(dme) y NiBr2 estables al aire, como alternativas en la reacción de acoplamiento cruzado enantioselectiva diseñada (entradas 4 y 5). Si bien se pudieron observar resultados comparables cuando se usó NiBr2 (dme), el compuesto 3a se obtuvo con un rendimiento de RMN del 18 % y un ee del 78 % cuando se usó NiBr2 (10 % en moles) como catalizador, tal vez como resultado de la escasa solubilidad en tolueno

A continuación, evaluamos otras dimensiones de la reacción utilizando Ni(cod)2 como precatalizador. Dado que el ligando desempeña un papel fundamental en el acoplamiento cruzado enantioselectivo catalizado por níquel, se investigó cuidadosamente el efecto de los ligandos y los resultados demostraron el papel único del ligando L1 para impactar el enantiocontrol en el acoplamiento cruzado enantioselectivo diseñado (entrada 6). En marcado contraste, el ligando L2, que demostró ser el ligando óptimo en nuestro trabajo anterior, no logró facilitar el acoplamiento cruzado enantioselectivo C (sp3) - C (sp2), y solo se observaron trazas de 3a. También se evaluaron los rendimientos de otros ligandos NHC quirales (L3–L8), pero no se obtuvieron mejores resultados. Por ejemplo, el uso de ligandos L3–L7 produjo el compuesto 3a con rendimientos casi cuantitativos, pero se observaron enantioselectividades deficientes. El cribado de disolventes indicó que el tolueno era superior a los disolventes polares (entradas 7-10). Por ejemplo, el acoplamiento cruzado condujo a bajos rendimientos (<10 %) cuando se usaron DCM y dioxano como disolvente. El acoplamiento cruzado alquilativo enantioselectivo también se realizó a diferentes temperaturas (entradas 11 y 12), y se pudieron obtener resultados comparables. Si bien se obtuvo un rendimiento y una enantioselectividad ligeramente menores cuando se usó un 12 % en moles de ligando NHC quiral L1 o la mitad de la carga de catalizador estándar (entradas 13 y 14), solo se observó una cantidad mínima del producto 3a cuando se usó un catalizador de níquel al 1 % en moles (entrada 15). Curiosamente, el yoduro de metilmagnesio proporcionó el compuesto 3a con bajo rendimiento pero con un buen ee, mientras que el cloruro de metilmagnesio proporcionó el compuesto 3a con un alto rendimiento y un ee moderado (entradas 16 y 17), estos resultados indicaron claramente el efecto iónico fundamental en este acoplamiento cruzado enantioselectivo. .

Evaluación del alcance del sustrato. Habiendo desarrollado condiciones de reacción adecuadas para el acoplamiento cruzado alquilativo enantioselectivo, nos embarcamos a continuación para examinar el alcance del sustrato del acoplamiento cruzado C(sp3)-C(sp2) enantioselectivo catalizado por níquel a través de la activación del enlace aromático C-O. Como se ilustra en la Fig. 2, los electrófilos C–O que llevan grupos alquilo en las posiciones 6 y 6' se identificaron como sustratos adecuados y se observaron rendimientos y ee consistentemente altos (3a–3e). Sin embargo, en el caso de un electrófilo que lleva un grupo alquilo secundario, como un grupo ciclohexilo, el producto objetivo 3f se obtuvo con un rendimiento moderado y con un ee moderado. Los arenoles quirales (3g–3h) podrían proporcionarse axialmente con resultados satisfactorios cuando se introdujeron grupos alquenilo y fenilo en los sustratos. Para nuestro deleite, una variedad de grupos funcionales, incluidos la amina (3i), el éter (3j) y el grupo trifluorometilo (3k), fueron compatibles con este protocolo de acoplamiento cruzado enantioselectivo C(sp3)–C(sp2). Con respecto al efecto de posición de los sustituyentes en electrófilos C–O, se prepararon y examinaron los sustratos con sustituyentes en las posiciones 7 y 7′, y se forjaron los productos deseados 3l y 3m con altos rendimientos y con un alto ee. Además, el sustrato que lleva los sustituyentes en las posiciones 4 y 4' también se sometió al sistema catalítico, se obtuvo el arenol 3n axialmente quiral con un rendimiento del 81 % y un ee del 94 %.

A menos que se indique lo contrario, las reacciones se llevaron a cabo usando electrófilos C–O (0,2 mmol), R′–MgBr (3,0 equiv.), Ni(cod)2 (10 mol %), L1 (20 mol %) en PhMe ( 0,1 M) a 60 °C durante 24 h; aLa reacción se realizó a 80 °C; Se utilizaron bR′–MgCl (3,0 equiv.) y las reacciones se realizaron a 60 °C durante 36 h; Se utilizó bromuro de etilmagnesio (Et–MgBr) (3,0 equiv.); Se utilizó bromuro de dciclohexilmagnesio (C6H11–MgBr) (3,0 equiv.); Se utilizó cloruro de fenilmagnesio (Ph–MgCl) (3,0 equiv.).

En cuanto al alcance del nucleófilo (Fig. 2), descubrimos que el acoplamiento cruzado enantioselectivo del electrófilo C-O 1a con reactivos de arilmetil Grignard podría proceder sin problemas y entregar los productos correspondientes (3o-3aa) de manera eficiente. Por ejemplo, los nucleófilos que poseen sustituyentes alquilo en diferentes posiciones podrían generar los productos correspondientes con altos rendimientos y un alto ee (3o–3r). Los sustituyentes en los reactivos de Grignard pueden variar en tamaño desde un grupo metilo hasta un grupo isopropilo y un grupo terc-butilo, y se observaron consistentemente buenos rendimientos y ee (3s y 3t). También se examinó la tolerancia del enlace C–O sp2 y los productos correspondientes 3u y 3v podrían obtenerse con buenos rendimientos y con un buen ee, lo que brinda la oportunidad de construir moléculas más complejas a través de manipulaciones posteriores60. Mientras que se observó un menor rendimiento y enantioselectividad cuando el grupo metoxi se presentó en la posición para, probablemente debido al efecto electrónico. Además, el reactivo de Grignard 1-naftilmetilo demostró ser un compañero de acoplamiento adecuado en condiciones estándar (3w). Los nucleófilos multisustituidos también se utilizaron con éxito en el acoplamiento cruzado enantioselectivo y ofrecieron una entrada prometedora para lograr arenoles axialmente quirales con un gran impedimento estérico.

Además de los reactivos de arilmetilo de Grignard, se llevó a cabo el acoplamiento cruzado enantioselectivo del sustrato 1a con el reactivo de terc-butilmetilo de Grignard y se entregó el compuesto quiral axial 3ab con un rendimiento del 95 % y un ee del 99 %. Además, también investigamos la reactividad de los reactivos de alquil Griganrd que contienen β-H en las condiciones estándar. Por ejemplo, el reactivo de Grignard de alquilo, como el bromuro de etilmagnesio y el bromuro de ciclohexilmagnesio, se examinaron en las condiciones estándar. El análisis secuencial de las mezclas de reacción reveló que no se observaron productos de acoplamiento cruzado alquilativo. Sin embargo, debido a la interacción agóstica entre el centro de níquel y el β-H61, se observaron compuestos de reducción formal 3ac a través de la eliminación competitiva de β-H22,62. Además, se examinó el reactivo de fenil Grignard en condiciones de reacción estándar, se aisló el producto deseado 3ad con un rendimiento del 88 %, mientras que solo se observó un 20 % de ee.

Investigación mecanicista. Durante la activación alquilativa enantioselectiva del enlace C-O aromático, se encontró que el ligando L1 es un ligando poderoso para proporcionar los productos objetivo con altos rendimientos y con un alto ee. Para dilucidar el papel del ligando L1 en este acoplamiento cruzado alquilativo enantioselectivo, nos dispusimos a explorar el mecanismo de reacción. Dada la dramática influencia del estado de ligadura del níquel en la activación del C-O aromático catalizada por metales de transición63,64,65,66, se realizaron experimentos de control para identificar el estado de ligadura del níquel en el acoplamiento cruzado alquilativo enantioselectivo de electrófilos C-O aromáticos. Usando 5 % mol de Ni(cod)2 como fuente de níquel, se realizó la activación metilativa enantioselectiva del sustrato 1a en presencia de diferentes cantidades de ligando quiral L1, y se encontró que solo se observó una conversión del 76 % y un ee del 77 % cuando 6 El % en moles del ligando L1 se usó como ligando, en contraste, se pudo obtener una conversión del 99 % y un 99 % de ee usando un 20 % en moles del ligando L1 (Fig. 3a), lo que sugiere que el complejo de níquel ligado con bis podría servir como catalizador. especies activas en el acoplamiento cruzado alquilativo enantioselectivo catalizado por níquel. En contraste, el complejo de níquel monoligado se propuso como la especie catalíticamente activa en nuestra activación arilativa enantioselectiva informada anteriormente del enlace C-O aromático (consulte la Tabla complementaria 3) 54,67.

a El efecto de la carga de ligandos en la metilación enantioselectiva catalizada por Ni(cod)2/L1 del enlace C–O aromático; b Perfil de energía potencial (PES) del acoplamiento cruzado metilativo enantioselectivo catalizado por Ni(cod)2/L1. Negro: PES del acoplamiento cruzado metilativo enantioselectivo catalizado por Ni(L1)2; Azul: PES del acoplamiento cruzado metilativo enantioselectivo catalizado por Ni(L1).

Además, se realizaron estudios computacionales de la metilación enantioselectiva catalizada por níquel del sustrato 1a para comprender el mecanismo detallado (Fig. 3b y Datos complementarios 1). Los resultados de nuestros cálculos revelaron que el complejo de níquel ligado con bis Ni(L1)2 es significativamente más estable que las especies ligadas con mono-L1 Ni(L1)(bacalao) y Ni(L1) en 15,5 y 41,4 kcal/mol, respectivamente. Alternativamente, la especie INT unida a mono-L1 podría formarse mediante la sustitución de ligandos entre el sustrato 1a y el complejo Ni(L1)2 y este proceso obviamente era endergónico en 18,2 kcal/mol. Aunque Ni(L1)2(cod) es ligeramente más estable que Ni(L1)2 en 3,0 kcal/mol, el ligando de bacalao no es esencial para el acoplamiento cruzado enantioselectivo debido al alto rendimiento y la alta enantioselectividad que podría obtenerse usando NiBr2 (dme) como fuente de níquel (Tabla 1, entrada 4). Por lo tanto, inicialmente se realizaron estudios computacionales sobre el mecanismo a través de la vía bis-ligada. A partir del complejo de níquel Ni(L1)2, podría tener lugar una adición oxidativa del enlace C–O a Ni(L1)2 a través de TS1 con una barrera de energía de 28,3 kcal/mol y generar un metalociclo A de seis miembros. el oxígeno a magnesio es exergónico en 20,2 kcal/mol en comparación con el intermedio A. A partir de entonces, la transmetalación se produce fácilmente a través de TS2 con una barrera de energía de 6,1 kcal/mol, lo que lleva al intermedio C. El C(sp2)–C(sp3) la eliminación reductora a través de TS3 finalmente produce el producto 3a-MgBr y regenera la especie de níquel bis-ligada Ni(L1)2 para el siguiente ciclo catalítico. En particular, se calculó que el estado de transición del estereoisómero TS1'' tenía una energía libre más alta que TS1 en 3,1 kcal/mol, lo que está de acuerdo con el resultado estereoquímico del acoplamiento cruzado alquilativo enantioselectivo. A modo de comparación, también se llevaron a cabo cálculos de DFT en el ciclo catalítico a través de una vía monoligada. Los resultados mostraron que la adición oxidativa del enlace C-O al Ni(L1)(cod) a través de TS1 atraviesa una barrera de energía muy alta (ΔG‡ = 54,1 kcal/mol) y, por lo tanto, se consideró la vía libre de bacalao para el proceso monoligado. . Como se muestra en la Fig. 3b (línea azul), la vía monoligada pasa por pasos similares a los del bisligado. Sin embargo, toda la superficie de energía potencial para la ruta monoligada se encuentra por encima de la ruta bisligada, lo que está en línea con nuestros experimentos de control de que se requería una alta carga de ligando L1 para un buen rendimiento catalítico e indica además que el enantioselectivo alquilativo el acoplamiento cruzado se facilitó a través de una vía bis-ligada. En el caso del ligando L2, se localizó una vía bis-ligada similar (ver la Fig. 22 complementaria) y se encontró que la adición oxidativa inicial del enlace C-O al complejo Ni(L2)2 necesita superar una barrera de alta energía de 38,5 kcal/mol debido al impedimento estérico, lo que probablemente explica el bajo rendimiento de la metilación enantioselectiva catalizada por níquel del enlace C-O aromático mediante el uso del ligando L2.

Experimentos de síntesis y derivación a escala de gramo. El protocolo de acoplamiento cruzado enantioselectivo C (sp3) – C (sp2) podría ampliarse fácilmente a escala de gramos sin un efecto perjudicial (Fig. 4a). Por ejemplo, se podrían obtener 2,06 gramos del compuesto 3a con un rendimiento del 97 % con un ee del 96 %. Además, el arenol 3z axialmente quiral, que tiene un gran impedimento estérico, podría prepararse en una escala de 2,97 gramos con un 99% de ee. Para demostrar el potencial de aplicación de este acoplamiento cruzado enantioselectivo, se realizaron varias transformaciones enantiorretentivas basadas en los tres sitios modificables (Fig. 4b). Por ejemplo, al usar el sitio modificable sp2 C-H, el aldehído 4, que se presenta como un precursor para preparar ligandos de tipo salen y salan, podría proporcionarse con un rendimiento del 49 % sin ninguna erosión de la enantioselectividad a través de un intermediario de metoximetilo enmascarado 3a. Además, el compuesto 3o se trató con cloruro de dimetil carbamoílo (DMCC) y el carbamato de fenol 5 generado se sometió a una activación de C(sp2)-H olefinativa catalizada por rodio68, y proporcionó el compuesto 6 quiral axial con un rendimiento del 72 % y un ee del 98 %. .

una síntesis a escala de Gram. b Derivaciones basadas en la modificación del enlace sp2 C–H. c Derivaciones basadas en la modificación del enlace bencílico sp3 C–H. d Derivaciones basadas en la modificación del enlace aromático C–OH. MOMCl clorometil metil éter, DMF dimetilformamida, DMCC cloruro de dimetilcarbamilo, DMAP 4-dimetilaminopiridina, AIBN azobisisobutironitrilo, NBS N-bromosuccinimida, dppe 1,2-bis(difenilfosfino)etano.

Con N-bromosuccinimida (NBS) como reactivo de bromación, la bromación mediada por azobisisobutironitrilo (AIBN) de la posición bencílico C-H podría ocurrir selectivamente y administrar el bromuro bencílico 7 axialmente quiral correspondiente con un rendimiento del 79% y con una enantioselectividad comparable (Fig. 4c) . El bromuro bencílico se ha visto como un mango versátil para transformaciones posteriores, como la preparación de catalizadores de aminofenol quirales y catalizadores de sulfuro bifuncionales31,32.

Sobre la base del sitio modificable C-OH, se realizó el experimento de triflación de 3z con anhídrido trifluorometanosulfónico (Tf2O) y dio 8 con un rendimiento del 81 % con un 96 % de ee. Se realizaron derivaciones adicionales basadas en el grupo OTf. Por ejemplo, el acoplamiento cruzado arilativo del compuesto 8 con el reactivo de fenil Grignard dio el compuesto 9 con un rendimiento del 37 % y un ee del 98 % (Fig. 4d). De particular interés, a partir de arenoles axialmente quirales, la anilina atropisomérica podría proporcionarse directamente usando 2-bromopropanamida como reactivo de aminación de acuerdo con el método de Guo69, la transformación adicional de la anilina atropisomérica podría ofrecer yoduro de biarilo axialmente quiral44. Estas derivaciones y muchas otras certificaron claramente que el acoplamiento cruzado enantioselectivo desarrollado a través de la escisión del enlace C-O aromático puede servir como una plataforma útil para acceder a diversos esqueletos quirales axiales.

Expansión racional. Inspirado por el creciente interés del grupo "metilo mágico" deuterado en el desarrollo farmacéutico70, se preparó CD3-MgI usando yodometano deuterado fácilmente disponible y se sometió al acoplamiento cruzado catalítico enantioselectivo del electrófilo 1a; sin embargo, solo se observó una conversión del 21 % bajo condiciones de reacción estándar. Imaginamos que la adición de MgBr2 podría mejorar la eficiencia de esta transformación al generar CD3-MgBr in situ y facilitar la escisión del enlace C-O aromático como un ácido de Lewis23. Por lo tanto, se establecieron condiciones de reacción modificadas mediante la adición de MgBr2 (5,0 equiv.) y el aumento de la temperatura de reacción a 80 °C, y se facilitó la construcción del compuesto 3ae con un rendimiento del 55 % con un ee del 89 % (Fig. 5). También se examinaron otros electrófilos y se observaron los productos correspondientes con resultados satisfactorios (3af y 3ag).

Las reacciones se llevaron a cabo utilizando electrófilos C–O (1,0 equiv.), CD3–MgI (4,0 equiv.), Ni(cod)2 (10 mol%), L1 (20 mol%), MgBr2 (5,0 equiv.) en PhMe (0,1 M) a 80 °C durante 24 h. Se informaron rendimientos aislados, el ee se determinó usando HPLC quiral.

En resumen, hemos desarrollado un protocolo de acoplamiento cruzado C(sp3)–C(sp2) eficiente a través de la escisión enantioselectiva del enlace C–O aromático no activado. Mediante el uso de un ligando de carbeno N-heterocíclico (NHC) quiral único, este acoplamiento cruzado se facilita de manera eficiente a través de la catálisis de níquel con un buen control de enantio (hasta un rendimiento del 99 % y un 99,5 % de ee). La investigación mecanicista sugiere que el complejo de níquel ligado con bis podría servir como especie catalíticamente activa en esta transformación. Además, el grupo CD3 también podría introducirse con éxito en las moléculas objetivo en condiciones de reacción simplemente modificadas. Esta química presenta una fácil disponibilidad de materiales de partida y condiciones simples. De particular interés, otras derivaciones de productos basados en sitios modificables sp2 C–H, sp3 C–H y C–OH demuestran el enorme potencial de aplicación de la metodología desarrollada como una plataforma útil para lograr diversas moléculas axialmente quirales, por lo tanto, su aplicación generalizada. en la síntesis de moléculas complejas y la catálisis asimétrica podría anticiparse.

Procedimiento representativo para la síntesis del compuesto axialmente quiral 3a. En una caja de guantes llena de nitrógeno, se añadió Ni(cod)2 (5,6 mg, 10% en moles), L1 (8,3 mg, 20% en moles) a un tubo sellado de 15 ml secado en horno que se cargó con una barra agitadora. A continuación, se añadió mediante una jeringa el reactivo de Grignard 2a en 2-Me-THF (3,0 M, 0,2 ml, 3,0 equiv.). Se tapó el vial y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 10 min, momento en el cual era una solución homogénea de color pardo. El disolvente 2-Me-THF se eliminó al vacío. Luego, se agregaron al vial el electrófilo C-O 1a (53,7 mg, 0,2 mmol) y tolueno anhidro (0,1 M) y se selló la tapa. La mezcla se agitó a 60 °C durante 24 h. La mezcla de reacción se inactivó con HCl acuoso (1,0 M) y se lavó con EtOAc (3,0 ml x 2). Las capas orgánicas se combinaron, la mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice. La reacción proporcionó el compuesto 3a con un rendimiento aislado del 97 % en forma de un sólido blanco. Todos los compuestos nuevos se caracterizaron por completo (consulte el método complementario).

Los datos que respaldan los hallazgos de este estudio están disponibles en el artículo y sus archivos de información complementaria. La correspondencia y las solicitudes de materiales deben dirigirse a GL ([email protected]) y ZCC ([email protected]).

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Agradecemos el apoyo financiero de la Universidad Agrícola de Anhui, la Fundación Provincial de Ciencias Naturales de Anhui (Concesión n.º 2108085QC119 a ZCC y 2108085Y04 a GL) y la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (Concesión n.º 22003001 a GL).

Estos autores contribuyeron por igual: Zishuo Zhang, Jintong Zhang, Quan Gao.

Laboratorio de ingeniería de la provincia de Anhui para el desarrollo y la aplicación de plaguicidas verdes, Facultad de protección vegetal, Universidad agrícola de Anhui, Hefei, Anhui, 230036, China

Zishuo Zhang, Jintong Zhang, Quan Gao, Haiqun Cao, Tingting Sun y Zhi-Chao Cao

Instituto de Ciencias Físicas y Tecnología de la Información, Universidad de Anhui, Hefei, 230601, China

Yu Zhou y Gen Luo

Escuela de Química e Ingeniería Química, Universidad Normal de Shaanxi, Xi'an, Shaanxi, 710119, China

mingyu yang

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ZZ, JZ y QG contribuyeron igualmente a este trabajo. ZZ, JZ y QG realizaron los experimentos y analizaron los datos. MY, HC y TS ayudaron a la purificación de compuestos y análisis de datos. YZ y GL realizaron cálculos DFT. ZCC diseñó y dirigió todo el proyecto y escribió el manuscrito.

Correspondencia a Gen Luo o Zhi-Chao Cao.

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

Nature Communications agradece a Tiow-Gan Ong y a los otros revisores anónimos por su contribución a la revisión por pares de este trabajo. Los informes de los revisores están disponibles.

Nota del editor Springer Nature se mantiene neutral con respecto a los reclamos jurisdiccionales en mapas publicados y afiliaciones institucionales.

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Zhang, Z., Zhang, J., Gao, Q. et al. Acoplamiento cruzado alquilativo enantioselectivo de electrófilos C-O aromáticos inactivados. Nat Comun 13, 2953 (2022). https://doi.org/10.1038/s41467-022-30693-x

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Recibido: 15 Diciembre 2021

Aceptado: 11 de mayo de 2022

Publicado: 26 mayo 2022

DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-022-30693-x

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