Síntesis asimétrica catalítica de cannabinoides y mentol de neral

Nature, volumen 615, páginas 634–639 (2023)Citar este artículo

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La conversión selectiva de neral natural o sintético en (1R,6S)-trans-isopiperitenol permitiría y aceleraría rutas sostenibles hacia el mentol1,2 y los cannabinoides3,4,5. Sin embargo, esta reacción se ha considerado imposible porque su producto es más reactivo a los catalizadores ácidos requeridos que su material de partida, dando como resultado varios productos secundarios6,7,8,9. Ahora mostramos que un ácido quiral asimétrico, fuerte y confinado, un imino-imidodifosfato altamente fluorado, cataliza este proceso con excelente eficiencia y selectividad. Ampliar el método a otros aldehídos α, β-insaturados podría permitir el acceso a nuevos cannabinoides y derivados del mentol a los que antes no se podía acceder fácilmente. Los estudios mecanísticos sugieren que el catalizador confinado logra esta reacción uniendo el producto en una conformación no reactiva, evitando así su descomposición. También mostramos cómo el (1R,6S)-trans-isopiperitenol se puede convertir fácilmente en cannabinoides y mentol farmacéuticamente útiles, cada uno en las rutas más cortas y más económicas hasta el momento.

La ciclación asimétrica de neral a isopiperitenol constituye un problema igualmente atractivo y desafiante para los químicos. Aunque el (1S,6R)-trans-isopiperitenol se encuentra en la naturaleza, el acceso a su enantiómero, el (1R,6S)-trans-isopiperitenol no natural, permitiría rutas extremadamente cortas hacia el (–)-mentol1,2 y varios cannabinoides3,4, 5. El creciente volumen de mercado del (–)-mentol sintético, que se utiliza en multitud de productos de consumo, asciende a cientos de millones de dólares estadounidenses. Se utiliza principalmente como agente refrescante y refrescante, porque el mentol es un agonista químico del canal TRPM8 sensible al frío10. De manera similar, varios cannabinoides, como el Δ9-tetrahidrocannabinol (Δ9-THC) y el cannabidiol (CBD), están aprobados para el tratamiento de los efectos secundarios en la terapia del cáncer y se muestran prometedores contra varias dolencias11,12. Los cannabinoides se dirigen a los dos receptores de cannabinoides acoplados a proteína G CB1 y CB2 (refs. 13, 14). Existe una demanda creciente de cannabinoides, que acompaña la tendencia mundial actual de legalización para uso médico y recreativo. En consecuencia, se buscan rutas cada vez más eficientes y aplicables industrialmente hacia su síntesis, evitando idealmente los tediosos procesos de extracción de las plantas. Un enfoque elegante y de alto rendimiento para los cannabinoides utiliza derivados monoterpénicos enantioenriquecidos como p-mentha-2,8-dien-1-ol15 o trans-isopiperitenol3,4. Sin embargo, el acceso a estos bloques de construcción de terpenos, especialmente el isopiperitenol, requiere varios pasos a partir de productos naturales ya enantioenriquecidos3,16,17.

A pesar de los primeros esfuerzos a fines del siglo XIX sobre la conversión de neral en isopiperitenol de Verley18 y Semmler19, llevó casi 100 años descubrir completamente su complejidad6,7,8,9. En condiciones ácidas, la ciclación del neral sigue un mecanismo escalonado similar al de Prins e inicialmente da lugar al isopiperitenol. Sin embargo, el isopiperitenol, un alcohol alílico cíclico, aunque es estable en condiciones neutras, solo es metaestable incluso en condiciones ácidas débiles y es propenso a la eliminación de agua, dando lugar a mezclas complejas de trienos cíclicos y compuestos aromáticos (Fig. 1). Otras reacciones secundarias que se han caracterizado incluyen isomerizaciones de doble enlace y, en medios acuosos, la nueva adición de agua que proporciona diferentes alcoholes. Aunque previamente se ha evaluado en profundidad una variedad de condiciones de reacción, el isopiperitenol se puede aislar solo con rendimientos bajos, lo que lo convierte simplemente en un intermedio de reacción. Mientras tanto, se ha logrado un progreso significativo hacia carbonileno intramolecular asimétrico catalítico y ciclaciones de Prins de compuestos carbonilo olefínicos20,21,22,23.

a, Los problemas de selectividad en la ciclación de neral se denominaron el "dilema de neral a isopiperitenol" y el isopiperitenol como valioso material de reserva quiral en la síntesis de cannabinoides y mentol. b, La primera ciclación selectiva asimétrica de neral a isopiperitenol bajo catálisis ácida de Brønsted confinada.

Por ejemplo, hemos contribuido con una ciclación21 de carbonileno catalizada por ácido de Brønsted altamente enantioselectiva, que procede a través de un mecanismo de Prins, para dar productos de anillos de cinco miembros. Sin embargo, la reactividad hacia los anillos de seis miembros es insuficiente y los aldehídos α, β-insaturados no se investigan en este estudio. Muy recientemente, el grupo de Jacobsen informó sobre ciclaciones intramoleculares tipo Prins de aldehídos α, β-insaturados aplicando catálisis cooperativa de donantes de enlaces de hidrógeno23. Este sistema parece estar limitado a sustratos sustituidos con arilo, y los aldehídos β, β-dialquil tales como neral están ausentes en este informe. Inspirados por un interés de larga data en la química del citral y alentados por nuestros estudios previos sobre la reactividad controlada por confinamiento, por ejemplo, en aldolizaciones simples de enolatos de acetaldehído24 y ciclaciones de Nazarov inducidas conformacionalmente25, nos interesamos en el 'dilema general del isopiperitenol' ( Figura 1). Esperábamos que un miembro de nuestra cartera de catalizadores ácidos confinados de Brønsted fácilmente ajustable proporcionara suficiente reactividad y enantioselectividad, permitiendo la ciclación asimétrica suave del sustrato neral pequeño y sin ingeniería, mientras que al mismo tiempo esperábamos que los efectos de confinamiento similares a las enzimas pudieran evitar la descomposición del producto. Aquí, informamos el desarrollo de un nuevo tipo de ácido confinado asimétrico y altamente fluorado que convierte el neral en (1R,6S)-trans-isopiperitenol, proporcionando acceso asimétrico a cinco cannabinoides útiles, así como al mentol y piperitol, cada uno en el la ruta más corta y más atómica-económica reportada hasta ahora.

Al principio, se probaron varios ácidos de Brønsted aquirales minerales y orgánicos que cubrían un amplio rango de pKa en la reacción dirigida (Información complementaria). De acuerdo con informes anteriores6,7,8,9, la activación de neral (1) depende en gran medida de la acidez del catalizador. Mientras que los ácidos suaves apenas muestran conversión, los ácidos más fuertes activan fácilmente el sustrato. Sin embargo, esta reactividad suele ir acompañada de la rápida descomposición del isopiperitenol (2) que conduce a una reacción no selectiva.

Por lo tanto, el catalizador ácido ideal requerido para esta transformación debe alcanzar un cierto umbral de pKa para activar el aldehído 1, mientras suprime la descomposición de 2. Confirmamos de manera ejemplar la mayor reactividad del isopiperitenol versus neral con ácido aquiral 3 (pKa = 5.8, MeCN) usando Monitorización de la reacción de resonancia magnética nuclear (RMN) de 1H (fig. 2). Con el ácido 3, el neral (1) permaneció en su mayor parte sin reaccionar (conversión inferior al 10 %) y el isopiperitenol (2) se descompuso casi a la mitad en 20 h, lo que ilustra notablemente el desafío en cuestión. La comparación de los catalizadores ácidos de Brønsted confinados fácilmente sintonizables 4-6 arroja luz sobre la importancia del confinamiento, así como la arquitectura del núcleo interno para catalizar la ciclación objetivo (Fig. 2). De hecho, encontramos que no solo se requiere cierta acidez para lograr un equilibrio entre la activación del aldehído 1 y la descomposición del alcohol alílico 2, sino también un núcleo interno no simétrico C2. En consecuencia, los imino-imidodifosfatos (iIDP), que presentan un sistema de núcleo interno bifuncional con una fracción ácida P=NHTf y una fracción básica P=O, combinan una excelente reactividad y selectividad para la ciclación de neral (1) a isopiperitenol (2). Nos intrigó descubrir que los mejores resultados se obtuvieron con el catalizador iIDP 5 altamente fluorado, que proporciona (1R,6S)-trans-isopiperitenol con buen rendimiento (77 %) y excelente diastereo- y enantioselectividad (dr > 20:1; er = 99:1) (Fig. 2).

a,b, Se usaron cuatro catalizadores diferentes para el control de la reacción de 1H RMN de la ciclación de neral (a) y la reacción de isopiperitenol a productos secundarios no deseados (b) en condiciones de reacción optimizadas. dr y er se determinaron mediante análisis de cromatografía de gases (GC). Los productos de descomposición mostrados solo representan los principales productos secundarios caracterizados por espectroscopía de RMN 1H.

La ciclación de neral se puede realizar fácilmente en una escala de varios gramos (>4 g, 35 mmol) sin pérdida de selectividad o rendimiento (Fig. 3). Es de destacar que el catalizador 5 se puede recuperar con un rendimiento excelente (95%) y reutilizarse en otras reacciones de ciclación (Información complementaria).

Las reacciones de hidrogenación a 7 y 9 se realizaron en una escala de 1,0 mmol. Las reacciones a los cannabinoides se realizaron utilizando un exceso de isopiperitenol (1,1–1,5 equiv.). Rendimientos aislados tras purificación cromatográfica. dr y er se determinaron mediante cromatografía líquida de alta resolución o análisis GC. Para el alcance del sustrato de la ciclación catalítica asimétrica de aldehídos α, β-insaturados, las reacciones se realizaron en una escala de 0,25 mmol con iIDP 5. Solo se representa el diastereoisómero trans principal. dr y er se determinaron mediante análisis GC. TMSOTf, triflato de trimetilsililo. *La reacción se realizó en una escala de 0,025 mmol y el rendimiento se determinó mediante espectroscopía de RMN 1H utilizando mesitileno como patrón interno. †Reacción agitada durante 24 h. TMSOTf.

El (1R,6S)-trans-isopiperitenol enantioméricamente enriquecido (2) permite el acceso directo al mentol, piperitol y cannabinoides. De hecho, la hidrogenación exhaustiva de (1R,6S)-trans-isopiperitenol (2) utilizando 10 % en moles de catalizador de Lindlar proporciona un rendimiento del 88 % de una mezcla de isómeros de mentol enriquecidos enantio, en los que (–)-mentol (7) (68 %) y (–)-isomentol (8) (26%) son los principales productos. Aunque la separación de las mezclas de mentol isomérico a escala de laboratorio es tediosa, la purificación a escala industrial implica de forma rutinaria la destilación y posterior cristalización26,27. Cabe señalar que, a pesar de la larga historia de las síntesis técnicas de mentol, que ha proporcionado varias rutas altamente eficientes hacia el producto estereoquímicamente puro26, nuestra síntesis en dos pasos a partir de neral (1) de fácil acceso es perfectamente económica desde el punto de vista atómico y presenta la ruta más corta reportado hasta ahora. Además, encontramos que la hidrogenación selectiva del doble enlace externo utilizando el catalizador de Wilkinson proporciona piperitol (9) con un rendimiento excelente. El piperitol tiene potencial como tensioactivo y odorante debido a su aroma herbal de intensidad media y su actividad antimicrobiana28.

Los primeros informes de Dethe3 y Mechoulam4 demostraron la prometedora aplicabilidad del isopiperitenol en las reacciones de Friedel-Crafts catalizadas por ácido de Lewis con resorcinoles que proporcionan cannabinoides. Sin embargo, el ácido de Lewis BF3·Et2O de uso común, en nuestras manos, aunque muestra una alta reactividad, normalmente da perfiles de reacción inciertos y no selectivos que dan como resultado purificaciones tediosas y bajos rendimientos. Centrando nuestro esfuerzo en métodos más fiables y selectivos, investigamos catalizadores de acidez variable para obtener de forma selectiva diferentes tipos de cannabinoides. Sorprendentemente, se proporcionó acceso directo a CBD (10) desde isopiperitenol (2) y olivetol (12a) con un rendimiento del 35 % en condiciones suaves usando TsOH·H2O como catalizador (Fig. 3). Cabe señalar que no se observó ninguna reacción adicional del producto 10 a los correspondientes tetrahidrocannabinoles. Estas condiciones suaves no fueron adecuadas para la síntesis del éster 11 porque el resorcinol 12b demostró ser insuficientemente reactivo en la reacción de Friedel-Crafts. Afortunadamente, el uso de BF3·Et2O como catalizador proporcionó fácilmente el derivado de CBD 11 deseado con un rendimiento del 61 %. El isómero Δ9 más famoso de THC (13) podría obtenerse de forma fiable con un rendimiento del 45 % empleando triflimida como catalizador en presencia de un exceso de trietilsilano. Bajo estas condiciones ácidas de Lewis, la isomerización al producto termodinámicamente más estable Δ8-THC (14) se observó solo después de tiempos de reacción significativamente más largos. De hecho, el Δ8-THC (14) y su derivado farmacéuticamente relevante 15 podrían obtenerse de la reacción de isopiperitenol (2) y olivetol (12a) o 5-(1,1-dimetilheptil)resorcinol (12c) a temperatura ambiente, mediante empleando triflato de trimetilsililo al 20% en moles como catalizador. Para explorar la generalidad de nuestro nuevo método, investigamos la ciclación de más aldehídos α, β-insaturados. Se obtuvieron nuevos alcoholes alílicos cíclicos 16–24 con un rendimiento bueno a excelente utilizando el catalizador iIDP 5 óptimo con una enantioselectividad igualmente excelente (er > 98:2). Aunque la elongación de la cadena lateral β se tolera bien, el aumento de la demanda estérica conduce a una pérdida de diastereoselectividad (18, dr = 10:1). Cabe destacar que el grupo ciclohexilo en el producto 24, que está ubicado muy cerca del lado activo del catalizador y participa activamente en la reacción, ralentiza la reacción pero se mantienen excelentes niveles de enantio y diastereoselectividad.

Para dilucidar el mecanismo de la ciclación de neral a isopiperitenol y las razones de la notable selectividad ejercida por el catalizador privilegiado iIDP 5, se realizaron investigaciones de RMN, incluido el marcaje con deuterio, así como estudios computacionales. Primero, el análisis de normalización del tiempo siguiendo el informe de Burés29,30 confirmó una reacción de primer orden en el catalizador 5 de iIDP tanto para la ciclación catalítica de neral (1) (Fig. 4a) como para la descomposición del producto 2 (Información complementaria). En particular, los estudios del orden de reacción mostraron una disminución en la velocidad de reacción con el tiempo, lo que sugiere la descomposición del catalizador o la inhibición del producto. Dos experimentos de RMN diferentes31 confirman de forma independiente la estabilidad del catalizador en las condiciones de reacción y muestran una fuerte inhibición de la reacción por parte del producto (Fig. 4b), que recuerda a la inhibición competitiva observada con las enzimas. En este punto, especulamos que la fuerte interacción del catalizador confinado 5 con el producto 2 podría contribuir a la peculiar selectividad de nuestra reacción. De hecho, las investigaciones posteriores de 13C NMR de mezclas equimolares de neral o isopiperitenol con el catalizador 5 mostraron cambios significativos en los picos de aldehído y alcohol, lo que sugiere interacciones de ambos restos con el catalizador (Información complementaria). En segundo lugar, encontramos que, a diferencia del neral, su geranial de isómero de doble enlace no es reactivo en las condiciones de reacción.

a, seguimiento de la reacción de RMN 1H para determinar el orden de reacción en el catalizador siguiendo el método de Burés29. b, Perfiles de concentración de 1H RMN temporales31 de la reacción en diferentes condiciones. Las diferencias de velocidad muestran una fuerte inhibición del producto en la reacción de ciclación. c, Arriba, experimentos marcados con deuterio con 85 % de sustrato 25 marcado con C-8. *El rendimiento se determina mediante espectroscopía de RMN 1H usando mesitileno como estándar interno y se calcula sobre la base del neral presente en la muestra (proporción Z:E = 70:30). Abajo, RMN 2H de la mezcla de productos. d, Ciclo catalítico propuesto de la ciclación de neral catalizada por ácido de Brønsted. e, Perfil de energía libre para la reacción de ciclación y el estado de transición diastereo y enantiodeterminante TSAB. Se destacan las interacciones estereocontroladoras más fuertes, C−H···F. f, Estructura calculada D, aducto de producto protonado y catalizador 5.

Además, no se produjo una isomerización notable de doble enlace y el rendimiento y la selectividad siguen siendo excelentes a partir de mezclas de neral/geranial (Información complementaria). En tercer lugar, en contraste con nuestro informe anterior21, los aductos covalentes no se observaron mediante RMN o espectrometría de masas. Por último, se llevó a cabo un experimento de marcaje con deuterio para obtener información sobre la naturaleza de la reacción de ciclación (paso a paso versus concertada). En consecuencia, se sintetizó neral 25 marcado con deuterio y se encontró que la incorporación de deuterio era del 85% en C-8 y del 15% en C-9. En el caso de un mecanismo concertado de carbonileno, se requeriría la extracción de un deuterio de C-8. Por el contrario, un proceso paso a paso, procediendo a través de un catión terciario, podría conducir a la abstracción de un protón o un deuterio, potencialmente afectados por un efecto de isótopo cinético. Realizando la reacción de ciclación utilizando el sustrato 25, se obtuvieron los correspondientes alcoholes alílicos 26 y 27 con un rendimiento de RMN del 63% en una proporción de 90:10. Sobre la base de estos hallazgos, un mecanismo concertado parecía menos probable (Fig. 4c). Debido a que la relación de los productos 26 y 27 refleja la composición del material de partida, son plausibles tanto una vía concertada escalonada como altamente asincrónica. En base a estos estudios y reportes previos de nuestro grupo21,32, se propone el siguiente ciclo catalítico (Fig. 4d). Después de la protonación inicial del sustrato, se forma el par de iones A. La diastereo- y enantioselectividad que determina la formación de enlaces C-C se lleva a cabo de forma escalonada a través de la estructura B, que después de la desprotonación conduce al complejo catalizador/producto C. Este complejo o el par de iones D parecen ser el estado de reposo del ciclo catalítico. y responsable de la fuerte inhibición observada del producto. Finalmente, la descomplejación debería proporcionar el producto 2 y regenerar el catalizador.

Para validar nuestro ciclo catalítico propuesto y aclarar la naturaleza del mecanismo de reacción (paso a paso versus concertado), así como el origen de la selectividad, se realizaron estudios computacionales. El perfil de reacción en el nivel de teoría M062X/def2-TZVP +C-PCM-(tolueno) se muestra en la Fig. 4e. La interacción del sustrato con el catalizador en el complejo reactivo A1 conduce a una fácil protonación de 1 a través del estado de transición TSAA. Luego se forma una estructura de par de iones que consta del sustrato protonado y iIDP- (A). Posteriormente, la reacción sigue una vía de ciclación paso a paso (TSAB)/desprotonación (TSBC), avanzando a través de un intermedio carbocatiónico altamente reactivo (B) y finalmente entregando el producto complejo C. El producto catalizador forma un complejo C1 (OH-ácido) y C2 (NH- ácido) difieren solo en la posición del protón ácido de iIDP, respectivamente (Información complementaria). La interacción del producto con el catalizador en este complejo conduce a la formación de un par iónico estable entre el producto protonado por alcohol y el anión iIDP (D). Este resultado computacional es consistente con la inhibición del producto observada experimentalmente. En cuanto a la selectividad de la transformación, la diferencia de energía de los estados de transición de ciclación competitivos (TSAB) para cada uno de los transproductos (ΔΔG‡) es de 3,6 kcal mol−1, lo que es consistente con el alto grado de selectividad observado experimentalmente. También llevamos a cabo un análisis de las interacciones no covalentes clave que operan en estos estados de transición para dilucidar los factores de control estereoscópico de esta transformación, utilizando la teoría funcional de densidad corregida por dispersión junto con la herramienta NCI (Información complementaria). Nuestro análisis mostró que el estado de transición más estable está altamente estabilizado por las fuerzas de dispersión. En particular, TSAB cuenta con tres contactos cercanos C−H···F (Fig. 4e), que contribuyen significativamente a su estabilidad.

Surge una explicación fascinante de la preferencia inusual de nuestro catalizador ácido confinado para procesar selectivamente neral en lugar de su producto de reacción normalmente más reactivo. Mediante la unión no covalente, pero sin convertir más rápidamente el isopiperitenol, se evita su descomposición mediada por ácido típicamente observada. En otras palabras, el isopiperitenol es un 'sustrato' para nuestro catalizador similar a una enzima, pero solo para su protonación y no para su descomposición. La estructura calculada D (Fig. 4f), que muestra el producto protonado en la cavidad del anión catalizador, también muestra cómo se logra esto. Una posible eliminación de E2 mediante la abstracción del protón H-6 en esta conformación de energía más baja se ve obstaculizada estereoelectrónicamente debido a una alineación orbital desfavorable y la inaccesibilidad de este protón al sitio activo del catalizador. Además, una ruta E1 alternativa es desafiada energéticamente como lo sugieren los cálculos iniciales (Información complementaria). Una hipotética desprotonación de la esfera exterior del H-10 por otro catalizador también parece improbable porque la descomposición sigue una cinética de reacción de primer orden. Por lo tanto, creemos que el sitio activo confinado de nuestro catalizador protege el producto 2 al desfavorecer estereoelectrónica, estérica y energéticamente su descomposición. Los métodos presentados aquí pueden facilitar la síntesis de mentol y ayudar a la producción de cannabinoides a partir de materiales no quirales baratos y fácilmente disponibles. Anticipamos el uso de los conceptos avanzados aquí en el desarrollo de otras transformaciones desafiantes.

Los procedimientos experimentales y los datos analíticos que respaldan los hallazgos de este estudio están disponibles en el manuscrito y su archivo de información complementaria. Los datos de RMN sin procesar y sin procesar están disponibles del autor correspondiente a pedido razonable.

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El generoso apoyo de la Sociedad Max Planck, la Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG, Fundación de Investigación Alemana), el Premio Leibniz a BL y bajo la Estrategia de Excelencia de Alemania–EXC 2033–390677874–RESOLV, y el Consejo Europeo de Investigación (ERC, European Union's Horizon 2020 research and programa de innovación "Ácidos C–H para síntesis orgánica, CHAOS" Acuerdo de subvención avanzada No. 694228). Los autores agradecen a Alexander Zwerschke por las contribuciones sintéticas y a C. David Diáz-Oviedo por compartir catalizadores. Agradecemos a Oleg Grossmann por fructíferos debates. También agradecemos a los técnicos de nuestro grupo y a los miembros de nuestros departamentos de servicio de GC, MS, HPLC y NMR, especialmente a Veronika Dietl, Sandra Eichler y Phil Hesse del departamento de GC, por su excelente servicio.

Financiamiento de acceso abierto proporcionado por la Sociedad Max Planck.

Estos autores contribuyeron igualmente: Hui Zhou, Roberta Properzi

Instituto Max Planck para la Investigación del Carbón, Mülheim an der Ruhr, Alemania

Joyce AA Grimm, Hui Zhou, Roberta Properzi, Markus Leutzsch, Johanna Nienhaus y Benjamin List

Departamento de Química, Biología y Biotecnología, Universidad de Perugia, Perugia, Italia

Juan Bistoni

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BL diseñó y supervisó el proyecto. Después de los experimentos iniciales de HZ, JAAG desarrolló y optimizó la reacción de ciclación. JAAG y JN realizaron la síntesis de sustrato. JAAG realizó las reacciones a gran escala de neral, los otros sustratos α, β-insaturados y los experimentos de hidrogenación. RP y HZ realizaron la síntesis de los cannabinoides. JAAG y RP sintetizaron el sustrato deuterado. ML realizó los estudios cinéticos utilizando espectroscopia de RMN junto con JAAG y RPGB realizó los estudios computacionales. JAAG, RP y BL escribieron el manuscrito. JAAG y BL revisaron el manuscrito.

Correspondencia a Benjamin List.

Se ha presentado una patente sobre la síntesis de catalizadores de imino-imidodifosfatos (iIDP) (n.º de patente WO 2017/037141 A1, EP 3 138 845 A1). Además, se ha presentado una patente sobre una síntesis mejorada de catalizadores derivados de imidodifosforilo utilizando sales de hexaclorofosfazonio (patente nº EP 3 981 775 A1). Los autores también presentaron una patente sobre la ciclación catalizada por ácido de aldehídos α,β-insaturados y su aplicación en la síntesis de mentol y cannabinoides (patente n.° EP 4 023 626 A1).

Nature agradece a Spyros Nikas y Thanh C. Ho por su contribución a la revisión por pares de este trabajo.

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Reimpresiones y permisos

Grimm, JAA, Zhou, H., Properzi, R. et al. Síntesis asimétrica catalítica de cannabinoides y mentol de neral. Naturaleza 615, 634–639 (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-05747-9

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Recibido: 20 agosto 2022

Aceptado: 20 de enero de 2023

Publicado: 01 marzo 2023

Fecha de emisión: 23 de marzo de 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-023-05747-9

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