Construcción de azaheterociclos vía Pd

Nature Communications volumen 13, Número de artículo: 5059 (2022) Citar este artículo

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Los azahetereociclos constituyen componentes estructurales importantes en muchos compuestos naturales biológicamente activos y fármacos comercializados, y representan los andamios más prometedores en el descubrimiento de fármacos. En consecuencia, el desarrollo de métodos sintéticos eficientes y generales para la construcción de diversos azaheterociclos es el principal objetivo de la química sintética. En este documento, informamos la construcción eficiente de una amplia gama de azaheterociclos a través de una estrategia de cicloanulación migratoria catalizada por Pd con alquenos no activados. Esta estrategia permite la síntesis rápida de una serie de azaheterociclos de 6, 7 y 8 miembros con alta eficiencia y presenta un amplio espectro de sustratos, excelente tolerancia de grupos funcionales en condiciones redox neutrales. La importancia de este hallazgo se demuestra mediante la síntesis eficiente de moléculas similares a fármacos con una alta economía de pasos. Las investigaciones mecanísticas preliminares revelan que esta reacción experimentó una inserción migratoria secuencial a alquenos, un proceso de migración de metales y la adición de aza-Michael a un intermedio de meturo de quinona.

El descubrimiento de una poderosa metodología sintética para acceder a azaheterociclos de alto valor ha estado a la vanguardia de la química orgánica sintética durante más de un siglo, ya que el 58 % de los medicamentos de molécula pequeña aprobados por la FDA contienen al menos un azaheterociclo1,2,3 (Fig. 1a ). En consecuencia, se han realizado grandes esfuerzos de investigación para desarrollar métodos sintéticos eficientes para la construcción de moléculas que contienen azaheterociclo4,5,6,7,8,9,10,11,12,13. En particular, la anulación tipo Larock14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31, cicloanulación catalizada por metales de transición de arilhaluros ambifílicos con dobles enlaces carbono-carbono, representa uno de los métodos más utilizados y eficientes14,15,16,17,18,19 desde las primeras contribuciones de Dieck20 y Larock21,22,23,24,25,26,27,28, 29,30,31. Se han informado numerosas reacciones [n + 2] para la síntesis de azaheterociclos de 5 y 6 miembros con estireno, 1,3-dieno, aleno y alqueno cíclico tenso altamente reactivos, en los que la ciclación normalmente ocurre en el vecino 1, 2-posición de esos alquenos (Fig. 1b). En marcado contraste, la cicloanulación migratoria catalizada por metales de transición, la ciclación que ocurre en la posición remota (1, n) de los alquenos no activados, apenas se menciona en la literatura 32,33 (Fig. 1c). Superar la limitación de la funcionalización 1,2 vecinal de los alquenos en las reacciones de ciclación [n + 2] catalizadas por metales de transición abrirá una vía para la construcción rápida de diversos azaheterociclos, y encontrará amplias aplicaciones sintéticas en la industria farmacéutica. En general, este enfoque permitirá la síntesis de varios heterociclos o carbociclos a partir de los alquenos inactivados disponibles comercialmente con diferentes bloques sintéticos ambifílicos mediante el control preciso de la regioselectividad en el proceso migratorio de los alquenos.

un azaheterociclo bioactivo que contiene fármacos y productos naturales. b Cicloanulación [n + 2] catalizada por metales de transición con alquenos. c Cicloanulación migratoria catalizada por metales de transición con alquenos no activados. d Cicloanulación migratoria catalizada por Pd con alquenos para la síntesis de azaheterociclos.

Recientemente, la hidrofuncionalización migratoria o difuncionalización de alquenos catalizada por metales de transición ha surgido como un enfoque atractivo para enriquecer la complejidad molecular y ha ampliado la caja de herramientas de los químicos sintéticos34,35,36,37,38,39,40,41,42,43 ,44,45,46,47,48,49,50. Inspirándonos en el desarrollo de reacciones de difuncionalización migratoria de tres componentes intermoleculares45,46,47,48,49,50, imaginamos que la cicloanulación migratoria catalizada por metales de transición podría convertirse en un enfoque general para la construcción de varios azaheterociclos del tamaño de un anillo a partir de la compañeros de acoplamiento ambifílicos y alquenos no activados. Mecánicamente, la cicloanulación migratoria catalizada por metales de transición se someterá a la adición oxidativa secuencial de haluro de arilo, la adición migratoria de alqueno no activado, el proceso de marcha en cadena y la ciclación (Fig. 1d). Sin embargo, este proceso sigue siendo un desafío primordial debido a las siguientes razones: 1) la baja reactividad de los alquenos no conjugados no activados, 2) la dificultad para controlar la posición de ciclación a lo largo de la cadena de carbono de los alquenos durante el proceso de migración de metales, y 3) desafíos para inhibir diversas reacciones secundarias predecibles (isomerización de alquenos alifáticos, reacciones secundarias tipo Heck o tipo Heck reductoras).

En este documento, informamos nuestros esfuerzos para desarrollar un enfoque general y eficiente para la construcción de azaheterociclos a través de la cicloanulación migratoria catalizada por Pd de alquenos no activados. La clave para recuperar la reactividad de los alquenos no activados y para controlar el tamaño del anillo (la posición de ciclación a lo largo de la cadena de carbono de los alquenos) de los azaheterociclos es el uso de un grupo hidroxilo, que permite la formación de un intermedio de meturo de quinona después de la Proceso migratorio de metales. La metodología es capaz de construir eficientemente diversos azaheterociclos con varios tamaños de anillo (azaheterociclos de 6 a 8 miembros), incluidos tetrahidroquinolina, tetrahidroisoquinolina, tetrahidrobenzo[b]azepina, tetrahidrobenzo[c]azepina, tetrahidrobenzo[d]azepina, hexahidrobenzo[d] azocina, piperidina, etc., que son andamios privilegiados en productos naturales y farmacéuticos. Además, este método es aplicable para la síntesis eficiente de moléculas bioactivas complejas que contienen azaheterociclo.

Con el concepto en mente, investigamos la cicloanulación intramolecular con varios alquenos inactivados con N-bencil-2-yodoanilina 1a. Desafortunadamente, no ocurrió ninguna reacción para alquenos simples no activados, como but-3-enamida, alilbenceno (Fig. 2a). Inspirándonos en el enfoque del grupo director que podría generar la reactividad de los alquenos no activados y controlar con precisión la regioselectividad en la funcionalización del alqueno51, a continuación probamos el alilbenceno que lleva un grupo director orto-imina o hidroxilo. Nos complace descubrir que el producto de cicloanulación migratoria deseado podría formarse con un rendimiento del 14 %, junto con la isomerización y los subproductos oxidativos de tipo Heck, en presencia de Pd2(dba)3 y Na2CO3 en N,N-dimetilformamida (DMF). Después de evaluar sistemáticamente los parámetros de reacción, el rendimiento mejoró al 90 % en presencia de Pd2(dba)3 (1,5 mol %), ligando bifosfito L8 derivado de BINOL (3,0 mol %), Na2CO3 y nBu4NCl en DMF. Los experimentos de control indican que todos los parámetros de reacción son esenciales para esta reacción de cicloanulación migratoria altamente eficiente (Fig. 2b). La reacción no ocurrió en ausencia de base. Se ha observado un efecto de ligando significativo para esta reacción que podría inhibir la formación de subproductos de tipo Heck. Se obtuvo un rendimiento del 68% de tetrahidroquinolina 3a con un 32% de subproductos tipo Heck sin ligando. En particular, la adición de nBu4NCl también fue indispensable, lo que condujo a un aumento significativo de la eficiencia. En general, el nBu4NCl dio mejores resultados en comparación con nBu4NBr o nBu4NI. Los efectos cruciales del anión podrían explicarse por la fuerte capacidad de coordinación del cloruro, que podría facilitar la adición oxidativa del haluro de arilo y estabilizar el intermedio de paladio durante el proceso de reacción. Dada la importancia del ligando en la catálisis de metales de transición, también investigamos el efecto del ligando para esta reacción. El ligando de 1,10-fenantrolina (L1) dio los subproductos de Heck con un rendimiento del 40% sin el producto deseado. El ligando de piridina-oxazolina (L2) condujo a resultados inferiores, proporcionando el compuesto objetivo con un rendimiento del 56 %, mientras que el ligando NHC (L4) mostró un resultado similar (rendimiento del 70 %) en comparación con los datos sin ligando. El ligando de difosfina, BINAP (L5) y DIPPE (L6), eran inertes en nuestras condiciones, proporcionando los subproductos de isomerización de olefinas con altos rendimientos. El ligando de monofosfito L7 mostró una reactividad similar a la del ligando de bis-oxazolina (L3), proporcionando el producto deseado 3a con un rendimiento del 84%. En general, el ligando bifosfito L8 derivado de BINOL demostró ser el ligando óptimo, acelerando esta cicloanulación migratoria en la máxima medida. Dado que los subproductos de tipo Heck se inhibieron con el ligando óptimo, planteamos la hipótesis de que el ligando podría estabilizar los intermedios de Pd-H durante el proceso migratorio, lo que mejora aún más los resultados de la reacción.

una cicloanulación migratoria catalizada por Pd de alquenos no activados con diferentes alquenos no activados. b Evaluación de los parámetros de reacción. Bu, butilo; Bn, bencilo; Pr, propilo; Ph, fenilo; DMF, N,N-dimetilformamida; dba, dibencilidenacetona; NR, sin reacción; ND, no detectado. El rendimiento se determinó mediante el análisis de la RMN de 1H bruta utilizando dibromometano como patrón interno. Consulte la información complementaria para obtener detalles experimentales.

Para obtener información mecanicista de esta reacción, realizamos experimentos de marcado con deuterio utilizando alqueno terminal D-6a marcado con deuterio (Fig. 3a). El tratamiento del alqueno D-6a con N-bencil-2-yodoanilina 1a condujo a la formación del producto deseado con un rendimiento del 32 % con una distribución de deuterio en las diversas posiciones del ciclo alifático, lo que indica el evento de marcha del metal a través de un β-H proceso de eliminación y reinserción. La reacción de 2a y el alqueno terminal D-6a marcado con deuterio con N-bencil-2-yodoanilina dio 3a no deuterado y 7a deuterado con un rendimiento del 57 y el 29%, respectivamente. La falta de codificación H/D entre 3a y 7a podría revelar que el Pd(II)-H no pudo disociarse del alqueno durante la migración. Los productos de Heck aislados 3a' y 3a" no pudieron transformarse en el producto cíclico en las condiciones estándar, lo que confirma aún más esta hipótesis (Fig. 3b). Para dilucidar el papel del grupo orto-hidroxilo, se llevaron a cabo experimentos de control detallados. fuera. El reemplazo del grupo hidroxi con el grupo metoxi no dio como resultado ninguna reacción, y el grupo meta-hidroxilo tampoco condujo a ninguna reacción. Curiosamente, el grupo para-hidroxilo mostró una reactividad similar a la del grupo orto-hidroxilo, lo que indica que el grupo hidroxilo podría no servir como un grupo director en nuestra reacción de cicloanulación migratoria (Fig. 3c).Dada la formación de un intermedio de metida de quinona52,53 podría ocurrir en la funcionalización catalizada por Pd de α-hidroxi estireno54 iniciada por Sigman, planteamos la hipótesis de que nuestra reacción podría proceder bajo un proceso de reacción similar, en el que el azaheterociclo se formó a través de una adición de aza-Michael a los correspondientes intermedios de meturo de quinona. La ausencia de inducción quiral con varios ligandos quirales también respalda esta hipótesis, ya que el centro de carbono quiral fue generado por el aza- Adición de Michael en lugar de la formación de nitrógeno-carbono catalizada por Pd. Basado en los experimentos del mecanismo antes mencionados, se representó un mecanismo propuesto en la Fig. 3d. La adición oxidativa de N-bencil-2-yodoanilina con Pd(0) condujo a la formación del intermedio aril-Pd(II), que sufrió la inserción migratoria con alqueno que condujo al intermedio Int-1 de alquil-Pd(II). El paladio podría migrar a la posición α del lado del fenol a través de un rápido proceso de eliminación y reinserción de β-hidrógeno (proceso de caminar en cadena), seguido de la formación de un intermedio de meturo de quinona Int-3 en presencia de una base con reducción concomitante de paladio(II). Finalmente, la adición intramolecular de aza-Michael al intermedio de metida de quinona proporcionó los productos deseados.

a Experimentos de deuterio. b Transformación del producto de Heck aislado. c Experimentos de control d Mecanismo propuesto. Ar, arilo; Bn, bencilo; Ln, ligando; yo, metilo; DMF, N,N-dimetilformamida; ND, no detectado.

Después de comprender el mecanismo de reacción, nos propusimos evaluar el alcance del sustrato con respecto a los derivados de 2-yodoanilina en las condiciones óptimas. Como se resume en la Fig. 4, el alcance de esta reacción es muy amplio y proporciona la correspondiente tetrahidroquinolina con altos rendimientos. Se observó una buena compatibilidad de grupos funcionales con la tolerancia de metilo (3b, 3i), metoxi (3h), fluoro (3c, 3j), cloro (3d), bromo (3e), trifluorometilo (3f), éster (3g, 3k) . Cabe señalar que la funcionalidad bromo (3e), que comúnmente es incompatible con la reacción de acoplamiento catalizada por Pd, fue bien tolerada en esta reacción. La N-bencil-3-yodonaftalen-2-amina también fue un compañero ambifílico adecuado para esta reacción de cicloanulación migratoria, proporcionando el producto deseado (3l) con un rendimiento del 60%. A continuación, comprobamos la amplitud de los derivados de 2-alilfenol, que también mostraron un alto nivel de tolerancia al grupo funcional (3m-x). Por ejemplo, los sustratos que contenían acetilamino (3o) y metiltio (3r) obtuvieron rendimientos del 81 y 36%, respectivamente. Los 2-alilfenoles 6-sustituidos también son sustratos adecuados, aunque con rendimientos más bajos probablemente debido al impedimento estérico (3u-v). El alilbenceno que lleva un grupo para-hidroxilo (4-alilfenol) también se tolera bien y proporciona la tetrahidroquinolina deseada con rendimientos moderados a buenos (3y-3ab). De manera agradable, también se podría emplear en esta reacción un alqueno no activado interno, aunque se obtuvo un rendimiento moderado con una diastereoselectividad inferior (3x, 1/1 dr). Los sustituyentes bencilo ricos en electrones y deficientes en electrones en el nitrógeno de la 2-yodoanilina se toleran bien, proporcionando los correspondientes derivados de tetrahidroquinolina 5a-h con rendimientos moderados a buenos. Y los grupos alquilo alifáticos (5i-5l), incluidos metilo, hexilo, ciclohexilo e incluso el voluminoso grupo terc-butilo, son todos compatibles, lo que subraya aún más la generalidad de esta metodología. En particular, el sustrato sin grupo protector (2-yodoanilina) dio la tetrahidroquinolina 5m deseada con un rendimiento del 59%. Las 2-yodoanilinas con grupo protector atractor de electrones (como Ts, Cbz y Ac, etc.) en el nitrógeno de (5o-5p) no se toleraron, lo que no dio lugar a ninguna reacción.

Los valores debajo de cada estructura indican rendimientos aislados (consulte la información complementaria para obtener detalles experimentales). Condiciones de reacción: 1 (0,4 mmol), 2 (0,2 mmol), Pd2(dba)3 (2,8 mg, 1,5 mol %), L8 (4,3 mg, 3,0 mol %), Na2CO3 (53,0 mg, 0,5 mmol), nBu4NCl ( 111,2 mg, 0,4 mmol), DMF (3,0 ml), 80 °C, 18 h. Para 5i, la reacción se llevó a cabo durante 24 h. Bn, bencilo; yo, metilo; tBu, terc-butilo; Ar, arilo; Ac, acetilo; Ts, 4-toluolsulfonilo; Cbz, benciloxicarbonilo; DMF, N,N-dimetilformamida; ND, no detectado., dr, relación diastereoisómera.

Habiendo examinado a fondo el alcance con respecto a la construcción de derivados de tetrahidroquinolina, nos enfocamos en evaluar otros azaheterociclos con este enfoque (Fig. 5). Con 2-(but-3-en-1-il)fenol (6a) como sustrato, se sintetizaron tetrahidrobenzo[b]azepinas de siete miembros con rendimientos sintéticos útiles en condiciones estándar con una variedad de grupos funcionales (7a-j ), incluyendo metilo, éster, fluoro, cloro, bromo, etc. Los sustituyentes en los ω-alquenil 2-fenoles también fueron compatibles (7k-l), mientras que los sustituyentes en las aminas proporcionan rendimientos moderados (7m-q). Dada la prevalencia de todos los tipos de tetrahidrobenzoazepinas en fármacos y moléculas bioactivas, también se evaluaron ortoyoduro bencilaminas y ortoyoduro feniletanaminas, dando los azaheterociclos de 6, 7 y 8 miembros (9a-c y 9e-9f) en rendimientos útiles sintéticos. Como se mencionó anteriormente, el grupo protector atrayente de electrones en nitrógeno de 2-yodoanilina (9d) no dio como resultado ningún producto de ciclación. De manera gratificante, la amina alílica de 2-yoduro también fue un compañero de acoplamiento ambifílico adecuado para este proceso, proporcionando una forma eficiente para la síntesis de piperidina con altos rendimientos (11a-b).

Los valores debajo de cada estructura indican rendimientos aislados (consulte la información complementaria para obtener detalles experimentales). Condiciones de reacción: 1 o 4 (0,4 mmol, 4,0 equiv.), 2 o 6 (0,2 mmol), Pd2(dba)3 (2,8 mg, 1,5 mol%), L8 (4,3 mg, 3,0 mol%), Na2CO3 (53,0 mg, 2,5 equiv.), nBu4NCl (111,2 mg, 2,0 equiv.), DMF (3,0 ml), 80 °C, 18 h. Para 7f, 7m y 7n, las reacciones se llevaron a cabo durante 36 h. Para 9a, 9b y 9c, las reacciones se realizaron con Pd2(dba)3 (4,6 mg, 2,5 mol%), L8 (7,2 mg, 5,0 mol%). Bn, bencilo; yo, metilo; Ph, fenilo; Ar, arilo; Ac, acetilo; Boc, t-butoxicarbonilo; DMF, N,N-dimetilformamida; ND, no detectado.

La escalabilidad de esta reacción se demostró utilizando 1a y 2-alilfenol (2a) como sustratos modelo, dando tetrahidroquinolina 3a con un rendimiento del 71 % en una escala de 5,0 mmol (Fig. 6a). Para demostrar aún más las utilidades de nuestro método, se realizaron varias derivatizaciones del producto heterocíclico (Fig. 6b). El grupo bencilo podría eliminarse fácilmente en presencia de Pd/C en atmósfera de hidrógeno, proporcionando la tetrahidroquinolina 2-arilada 5m con un rendimiento del 77%. En particular, el grupo hidroxilo podría servir como un eje versátil para una mayor decoración de los azaheterociclos, lo que permite la síntesis divergente de una serie de azaheterociclos funcionales. El tratamiento de 3a con anhídrido trifluorometanosulfónico y trietilamina condujo al triflato de arilo correspondiente (12) con un rendimiento del 82 %, que podría transferirse a otras funcionalidades a través de la reducción (13), el acoplamiento de Suzuki (14), la aminación (15) y la borilación (16). Nuestros métodos también podrían allanar el camino para la síntesis rápida de algunas moléculas farmacéuticas con rutas sintéticas cortas y alta eficiencia. Un potencial modulador selectivo de los receptores de estrógeno (SERM) 23 se sintetizó con nuestro protocolo con un rendimiento total del 38% en cuatro pasos (Fig. 6c), en comparación con la ruta sintética conocida con 7 pasos55.

una reacción a escala de gramos. b Transformación de la tetrahidroquinolina protegida con bencilo. c Síntesis del potencial modulador selectivo del receptor de estrógeno (SERM) 23. Ac, acetilo; Ar, arilo; Bn, bencilo; yo, metilo; Et, etilo; Ph, fenilo; (Bpin)2, bis(pinacolato)diboro; DMF, N,N-dimetilformamida; DME, 1,2-dimetoxietano; DCM, diclorometano; [BMIM] BF4, tetrafluoroborato de 1-butil-3-metilimidazolio; dppb, 1,4-bis(difenilfosfino)butano; MePhos, 2-(diciclohexilfosfino)-2'-metilbifenilo.

En resumen, se ha divulgado una estrategia de cicloanulación migratoria catalizada por Pd para la construcción eficiente de una amplia gama de azaheterociclos a partir de alquenos alifáticos inactivados. La elección del grupo orto-hidroxilo como grupo localizador para favorecer la formación de intermedios de meturo de quinona ofrece un método eficaz para controlar el tamaño del anillo de los azaheterociclos. Actualmente estamos aplicando este principio de diseño para lograr reacciones de cicloanulación migratoria catalizadas por Pd con otros socios de acoplamiento.

Se añadió Pd2(dba)3 (2,8 mg, 1,5 mol%), L8 (4,3 mg, 3,0 mol%), Na2CO3 (53,0 mg, 0,5 mmol) y nBu4NCl (111,2 mg, 0,4 mmol) a un vial de 10 ml en un guantera. El tubo se selló usando una tapa con revestimiento de tapa de PTFE y se movió fuera de la guantera. Se añadió DMF (3,0 ml) seguido de la adición de derivados de anilina 1 (0,4 mmol), alqueno 2 (0,2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 18 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y la solución resultante se lavó tres veces con salmuera. La fase orgánica se concentró y el residuo luego se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice o cromatografía en capa fina preparativa como se mencionó. Los detalles experimentales completos y la caracterización de nuevos compuestos se pueden encontrar en la Información complementaria.

Los datos estructurales de rayos X del compuesto 3g (ccdc 2161960) y 7p (ccdc 2161962) están disponibles de forma gratuita en el Centro de datos cristalográficos de Cambridge a través de www.ccdc.cam.ac.uk/data_request/cif.

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Laboratorio Estatal Clave de Química Organometálica, Instituto de Química Orgánica de Shanghái, Academia de Ciencias de la Universidad de China, CAS 345 Lingling Road, Shanghái, 200032, PR China

Jin-Ping Wang, Shuo Song, Yichen Wu y Peng Wang

CAS Key Laboratory of Energy Regulation Materials, Instituto de Química Orgánica de Shanghái, CAS 345 Lingling Road, Shanghái, 200032, PR China

peng wang

Escuela de Química y Ciencia de los Materiales, Instituto de Estudios Avanzados de Hangzhou, Academia de Ciencias de la Universidad de China, 1 Sub-lane Xiangshan, Hangzhou, 310024, PR China

peng wang

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JW desarrolló las reacciones. SS y YW ayudaron con la síntesis de ligandos y el alcance del sustrato. PW concibió este concepto y preparó este manuscrito con los comentarios de JW

Correspondencia a Peng Wang.

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

Nature Communications agradece a los revisores anónimos por su contribución a la revisión por pares de este trabajo.

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Reimpresiones y permisos

Wang, JP., Song, S., Wu, Y. et al. Construcción de azaheterociclos a través de la reacción de cicloanulación migratoria catalizada por Pd de alquenos no activados. Nat Comun 13, 5059 (2022). https://doi.org/10.1038/s41467-022-32726-x

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Recibido: 21 Abril 2022

Aceptado: 11 de agosto de 2022

Publicado: 27 agosto 2022

DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-022-32726-x

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