Enantiodiscriminación conformacional para la construcción asimétrica de atropisómeros

Nature Communications volumen 13, Número de artículo: 4735 (2022) Citar este artículo

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Las conformaciones moleculares inducidas por la rotación de los enlaces simples juegan un papel crucial en las transformaciones químicas. Revelar la relación entre las conformaciones de los catalizadores quirales y la enantiodiscriminación es un desafío formidable debido a la gran dificultad para aislar los confórmeros. En este documento, informamos sobre un sistema catalítico quiral compuesto por una unidad catalíticamente activa aquiral y una unidad de 1,1′-bi-2-naftol (BINOL) axialmente quiral que están conectadas a través de un enlace simple C-O. Los dos confórmeros del catalizador inducidos por la rotación alrededor del enlace C-O se determinan mediante difracción de rayos X monocristalinos y se encuentra que conducen respectivamente a la formación de 1,1′-binaftil-2,2 axialmente quiral muy importante derivados de ′-diamina (BINAM) y 2-amino-2′-hidroxi-1,1′-binaftilo (NOBIN) en altos rendimientos (hasta 98%), con excelentes enantioselectividades (hasta 98:2 er) y absoluto opuesto configuraciones Los resultados destacan la importancia de la dinámica conformacional de los catalizadores quirales en la catálisis asimétrica.

Las conformaciones son arreglos espaciales de los átomos formados por rotaciones alrededor de un enlace simple. En la mayoría de los casos, los confórmeros puros no se pueden aislar, porque las moléculas giran constantemente a través de todas las conformaciones posibles (Fig. 1a). Cuando se restringe la rotación alrededor de un enlace simple, una clase especial de confórmeros llamados atropisómeros se pueden aislar como diferentes especies químicas (Fig. 1b). Las conformaciones y rotaciones sobre enlaces simples son cruciales para las funciones moleculares y las transformaciones químicas. Por ejemplo, la dinámica conformacional juega un papel clave en la catálisis enzimática1,2. Sin embargo, en la catálisis asimétrica, es bien sabido que la rigidez estructural de los catalizadores quirales no enzimáticos, como los complejos metálicos 2,2′-bis(difenilfosfino)−1,1′-binaftilo (BINAP)3,4 y BINOL Los ácidos fosfóricos5,6 que se muestran en la Fig. 1c, generalmente son esenciales para lograr altos niveles de inducciones asimétricas7,8,9 y se ha prestado menos atención a la flexibilidad molecular y la dinámica conformacional de los catalizadores quirales10,11,12,13, 14,15. Debido a la gran dificultad para aislar los confórmeros, es muy desafiante revelar la relación entre las conformaciones de los catalizadores quirales y la enantiodiscriminación.

una rotación de enlace C-C en etano. b Rotación restringida sobre los enlaces simples C–C en los atropisómeros. c Rotación sobre el enlace simple C–C encerrado en complejos BINAP-metal y ácidos fosfóricos basados en BINOL. d Diseño de un sistema catalítico quiral para la enantiodiscriminación conformacional que permite la construcción asimétrica de atropisómeros con configuraciones absolutas opuestas. BINOL, 1,1′-bi-2-naftol; BINAM, 1,1'-binaftil-2,2'-diamina; NOBIN, 2-amino-2'-hidroxi-1,1'-binaftilo; BINAP, 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo; Ph, fenilo; CPA, ácidos fosfóricos quirales.

Las moléculas axialmente quirales no solo abundan en la naturaleza16, sino que también tienen un gran éxito en muchos campos científicos, como la ciencia de los materiales y la síntesis asimétrica, especialmente17,18,19,20,21,22,23,24. BINOL, BINAM y NOBIN (Fig. 1b) se encuentran entre las moléculas quirales axiales más destacadas y valiosas17,18,19,20,21,22,23,24. Los (R)- y (S)-BINOL enantiopuros y algunos de sus derivados están disponibles comercialmente en la actualidad, en cambio, los BINAM y NOBIN enantiopuros con diversos patrones de sustitución siguen siendo muy difíciles de obtener a pesar de que se han dedicado grandes esfuerzos a su síntesis. en las últimas tres décadas22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43.

En este trabajo, diseñamos un sistema catalítico quiral (Fig. 1d) que se compone de una unidad catalíticamente activa aquiral (complejo de cobre de la unidad de 1,10-fenantrolina) y una unidad BINOL axialmente quiral. Las dos unidades están conectadas a través de un enlace simple C-O, cuya rotación induce dos confórmeros distintos. Este sistema catalítico dinámico exhibe alta actividad y excelente enantioselectividad en la síntesis atroposelectiva de derivados axialmente quirales de BINAM y NOBIN, que son atropisómeros de biarilo muy importantes. Además, los dos confórmeros del catalizador se determinan mediante difracción de rayos X monocristalinos y se revela la relación entre los confórmeros favorecidos y la enantiodiscriminación, así como las configuraciones absolutas observadas de las dos clases de productos.

Para comenzar nuestra investigación, empleamos (R)-BINOL como unidad quiral y N,N-bidentato clásico 1,10-fenantrolina como unidad quelante aquiral. Las dos unidades se fusionaron en una nueva clase de ligandos mediante la formación de un enlace C-O entre el carbono C2 de la unidad de fenantrolina y el oxígeno de un grupo hidroxi fenólico (consulte la Sección 2.1 en Información complementaria (SI) para obtener más detalles) . Por lo tanto, los ligandos están dotados de quiralidad axial, excelente capacidad de coordinación y flexibilidad conformacional. Además, la posición C9 de la unidad de fenantrolina se dejó modificar con grupos estéricamente exigentes que sirven como escudo para estrechar el espacio quiral alrededor del centro de metal (Fig. 2a). El acoplamiento cruzado asimétrico de azonaftaleno 1a con N-bencil-2-naftilamina 2a que produce el derivado BINAM 3a fue seleccionado como la reacción37 para evaluar los ligandos (Fig. 2a) y el cobre, que nunca se ha informado que catalice esta reacción, fue empleado como metal.

a Cribado de escudo (48 h). b Influencia del grupo hidroxi (48 h). c Alcance del sustrato (60 h). Condiciones de reacción: 1 (0,10 mmol), 2 (0,12 mmol), 1,2-diclorobenceno (2,0 ml), al aire, 30 °C a menos que se indique lo contrario (3n: 40 °C). Todos los rendimientos están aislados. Las proporciones enantioméricas (er) se determinaron mediante análisis HPLC y se informaron como (R:S). yo, metilo; nPr, n-propilo; Bn, bencilo; Ph, fenilo. La configuración absoluta de todos los productos con enlaces gruesos azules es R.

Iniciamos nuestro estudio examinando los sustituyentes en la posición C9 de la unidad de fenantrolina para encontrar un escudo apropiado (Fig. 2a). Aunque la reacción difícilmente podría proceder en las condiciones optimizadas (consulte la Sección 2.2 en el SI para la optimización) cuando se empleó L1 como ligando, el producto deseado 3a se obtuvo con un rendimiento del 40 % cuando L2, que posee un átomo de cloro en la posición C9 del se usó fenantrolina como ligando. Sin embargo, la enantioselectividad es muy baja (52:48 er). La introducción de un sustituyente fenilo en la posición C9 como escudo (L3) puede mejorar drásticamente la enantioselectividad (72:28 er). Reemplazar el sustituyente fenilo con un grupo 3,5-dimetilfenilo (L4) más estéricamente impedido no mejoró la enantioselectividad. Aunque reemplazarlo con el grupo 3,5-di(trifluorometil)fenilo (L5) mejoró el rendimiento al 69%, la enantioselectividad es baja. Después de evaluar los ligandos (L6-L10) con anillo aromático fusionado en la posición C9 de la fenantrolina, se encontró que L8 (9-antracenilo como escudo) era el ligando óptimo en términos de enantioselectividad, dando el producto deseado con 97.5:2.5 er y con un rendimiento del 67%. Vale la pena señalar que la configuración absoluta del producto principal es (R). El ligando L11 con la misma estructura que L8, excepto que el grupo hidroxi se convirtió en el grupo metoxi, también se probó en las mismas condiciones (Fig. 2b). Sorprendentemente, tanto el rendimiento (25%) como la enantioselectividad (47:53 er) disminuyeron drásticamente. Estos resultados indican que posiblemente en el estado de transición se forma un enlace de hidrógeno entre el sustrato y el grupo hidroxi fenólico.

Un estudio adicional reveló que extender el tiempo de reacción a 60 h aumenta el rendimiento al 91% y permanece el excelente er (97.5:2.5) (Fig. 2c, producto 3a) utilizando L8 como ligando. Con el mejor ligando y las condiciones optimizadas disponibles, exploramos el alcance de los derivados BINAM producidos (Fig. 2c). Reemplazar el resto bencilo en la parte de éster de azonaftaleno con un grupo fenilo produce 3b con mejor rendimiento pero menor enantioselectividad. Mientras que el azonaftaleno con el grupo éster n-propílico da 3c con un rendimiento más bajo con casi el mismo nivel de enantioinducción (97:3). Los azonaftalenos con un grupo bromo, metilo o éster en la posición C6 y con un grupo bromo, metilo, fenilo o metoxi en la posición C7 son bien tolerados. Los derivados BINAM correspondientes 3d–3j se obtuvieron con rendimientos que oscilan entre el 72 y el 98 % y con casi el mismo nivel de enantioselectividades (de 96,5:3,5 a 97,5:2,5 er). La introducción de sustituyentes en la posición C6 o C7 de las 2-naftilaminas exhibe un efecto insignificante en el er (que varía de 96:4 a 98:2) y los productos 3k-3q se obtuvieron con éxito con rendimientos moderados a excelentes. También se examinaron 2-naftilaminas con otros grupos protectores similares y todos los productos correspondientes 3r-3v se produjeron con excelentes enantioselectividades (de 96,5:3,5 a 97,5:2,5 er) y rendimientos de moderados a excelentes. Además, el catalizador también es compatible con varios sustituyentes tanto en azonaftalenos como en 2-naftilaminas simultáneamente. Los derivados de BINAM disustituidos 3w-3ad altamente enantioenriquecidos (de 96:4 a 98:2 er) se han sintetizado con éxito con rendimientos buenos a excelentes. Para estudiar la viabilidad del protocolo, se llevó a cabo una reacción en escala de un gramo utilizando 1a (1,00 g, 3,45 mmol) y 2a como reactivos (Sección 2.4 en el SI), produciendo 3a con un rendimiento del 79 % y con una excelente er ( 97:3). Además, el producto 3a se transformó con éxito en (R)-BINAM con un rendimiento del 85 % con el mismo er (97:3) mediante hidrogenación catalizada con níquel Raney a 1 atm (Sección 2.5 en el SI). Así, este sistema catalítico demuestra ser eficiente para la síntesis asimétrica de derivados de BINAM.

Alentados por los resultados anteriores, nos enfocamos en el acoplamiento cruzado asimétrico de azonaftaleno 1a con 2-naftol 4a que produce el derivado NOBIN 5a (Fig. 3a)37. Cuando se empleó el ligando L8 óptimo en el acoplamiento cruzado anterior de azonaftalenos con 2-naftilaminas, en combinación con Cu(acac)2 para preparar el catalizador in situ, se obtuvo un buen rendimiento (70 %) pero una enantioselectividad deficiente (66:34 er ) fue obtenido. Se determina que la configuración absoluta del producto principal es (R), que es la misma que la de los productos 3 en el acoplamiento cruzado de azonaftaleno 1a con N-bencil-2-naftilamina 2a (Fig. 2). Dado que el 2-naftol es un sustrato ácido, el enlace de hidrógeno puede interrumpirse, lo que puede explicar en parte la baja enantioinducción observada. Tanto el rendimiento (78 %) como la enantioselectividad (68,5:31,5) mejoran ligeramente en presencia de NaHCO3 al 20 % en moles, posiblemente debido a un enlace de hidrógeno mejorado (consulte la Tabla complementaria 8). Curiosamente, el ligando L11 da mejores resultados (89% de rendimiento y 24,5:75,5 er) en comparación con L8. Más importante aún, la configuración absoluta del producto principal es (S). Especulamos que en el acoplamiento cruzado de azonaftalenos con 2-naftoles, el centro de cobre activa el azonaftaleno y podría reaccionar directamente con 2-naftol. La interacción del enlace de hidrógeno no es indispensable en el estado de transición, y la repulsión estérica generada por el grupo metoxi puede cambiar el equilibrio conformacional del ligando y favorecer la distribución de la conformación-B. Por lo tanto, para mejorar la dominancia de la conformación-B a fin de obtener una enantiodiscriminación más eficiente, se emplearon grupos terc-butildimetilsililo, triisopropilsililo y terc-butildifenilsililo estéricamente impedidos para proteger el grupo hidroxi fenólico, y se sintetizaron y evaluaron los ligandos L12-L14. (Figura 3a). Todos estos tres ligandos muestran excelentes rendimientos y enantioselectividades (es decir, hasta 2,5:97,5 para L13). Estos resultados son consistentes con el modelo de enantiodiscriminación controlado por conformación diseñado (Fig. 1d) y la configuración absoluta observada del producto principal.

a Influencia del equilibrio conformacional en la enantiodiscriminación. b Alcance del sustrato. Condiciones de reacción: 1 (0,10 mmol), 4 (0,12 mmol), Cu(acac)2 (10 mol %), ligando (12 mol %), m-xileno (2,0 ml), bajo N2, a 25 °C. Todos los rendimientos están aislados. Las proporciones enantioméricas (er) se determinaron mediante análisis HPLC y se informaron como (R:S). yo, metilo; nPr, n-propilo; iPr, isopropilo; Bn, bencilo; Ph, fenilo. La configuración absoluta de todos los productos con enlaces gruesos rojos es S.

Este sistema catalítico (L13/Cu(acac)2) se evaluó más con varios azonaftalenos y 2-naftoles sustituidos (Fig. 3b). En la mayoría de los casos, las transformaciones procedieron sin problemas y los derivados de NOBIN correspondientes se obtuvieron con excelentes rendimientos y enantioselectividades en las condiciones optimizadas (consulte la Sección 3.2 en el SI para la optimización). Reemplazar el resto bencilo en la parte éster del azonaftaleno con un grupo n-propilo o iso-propilo proporciona los productos 5b y 5c respectivamente, con rendimientos y enantioselectividades ligeramente reducidos. Los azonaftalenos con bromo, metilo o fenilo en la posición C7 o C6 del anillo de naftaleno son compatibles, lo que proporciona los productos correspondientes (5d-5i) con rendimientos buenos a excelentes (83–97 %) y excelente ER (hasta 3,5:96,5) . La introducción de un grupo éster metílico en la posición C6 dio el producto (5j) con un rendimiento del 97 % y con una er de 3:97. Además, también se examinó el efecto de los sustituyentes en el 2-naftol. Los 2-naftoles con grupos bromo, metilo, fenilo, ciano o metoxi en la posición C7 o C6 se toleraron bien, y los productos 5k-5t se produjeron con rendimientos buenos a excelentes (84-98%) y enantioselectividades (hasta 3,5:96,5). er). Los grupos éster de metilo, formilo y ciclohexilo en la posición C6 de 2-naftol también son compatibles, proporcionando el producto 5u en un 98 %, 5v en un 75 % y 5w en un 87 % de rendimiento, respectivamente, con un nivel casi idéntico de enantioinducciones. Lo que es más importante, los sustituyentes (bromo, metilo, especialmente fenilo) en la posición C3 de 2-naftol fueron bien tolerados, dando a los productos (5x-5z) rendimientos y enantioselectividades buenos a excelentes. Se probaron sustratos con grupos de metilo, bromo o éster de metilo tanto en azonaftalenos como en 2-naftol y se sintetizaron con éxito los correspondientes derivados de NOBIN (5aa-5ad) con buenas a excelentes inducciones enantio. También se llevó a cabo una reacción a escala de gramos para el acoplamiento cruzado asimétrico de 1a (1,16 g, 4,00 mmol) y 4a (Sección 3.4 en el SI), produciendo 5a con un rendimiento del 96 % y con una er excelente (6:94). Además, el producto 5a puede transformarse en (S)-NOBIN con un rendimiento del 96 % y con 6:94 er mediante hidrogenación catalizada con níquel Raney (Sección 3.5 en el SI). Por lo tanto, el sistema catalítico también se puede aplicar a la construcción atroposelectiva de derivados de NOBIN.

Para determinar las principales conformaciones de este sistema catalítico quiral inducido por la rotación sobre el enlace C-O, se empleó la difracción de rayos X monocristalinos para determinar la estructura de los complejos de cobre preparados a partir de los ligandos óptimos. Se obtuvo con éxito un monocristal (Cu-1) utilizando 2-(antracen-9-il)-9-cloro-1,10-fenantrolina (L15) para estabilizar el catalizador preparado a partir de L8 y Cu(MeCN)4PF6. Como se muestra en la Fig. 4a, se observaron en las estructuras cristalinas dos confórmeros distintos de L8 inducidos por la rotación del enlace simple carbono-oxígeno que conecta la unidad BINOL con la unidad de fenantrolina (correspondientes a dos complejos de cobre cocristalizados en 1 relación :1). En Cu-1(A) el grupo hidroxi apunta hacia el frente (conformación-A) y el grupo antraceno del estabilizador L15 está debajo de la unidad de fenantrolina. En Cu-1(B), el grupo hidroxi se extiende hacia atrás (conformación-B) y el grupo antraceno de L15 está por encima de la unidad de fenantrolina. Esto indica que las conformaciones del ligando podrían discriminar los modos de coordinación del sustrato con el catalizador si imaginamos que el sustrato 1a tomaría el lugar de L15 durante el proceso catalítico. Dado que los resultados anteriores demostraron que el grupo hidroxi es crucial para la reactividad y la enantioselectividad, se cree que la conformación A que se muestra en Cu-1(A) es favorable y productiva. Haciendo reaccionar L13 con CuCl (1,0 equiv.) en metanol y recristalizando en diclorometano/n-hexano, se obtuvo un complejo de cobre compuesto por Cu(L13)2 y CuCl2. La estructura cristalina de Cu-2 en la Fig. 4b muestra dos coordenadas L13 para un cobre en un patrón entrecruzado, formando un complejo simétrico C2 en el que los voluminosos grupos triisopropilsililo apuntan lejos del centro del metal (similar a la conformación-B mostrado en Cu-1(B)). La conformación-A no se observó en el estado sólido de L13, y se propone que la conformación-B sea la favorecida durante la catálisis. Puede ocurrir un cambio en el equilibrio conformacional de los ligandos cuando aumenta el impedimento estérico de R1 (Figs. 1d y 3a). Estos datos cristalográficos están de acuerdo con los posibles estados de transición propuestos (TS-A y TS-B) que se muestran en la Fig. 1d y la enantiodiscriminación controlada por conformación observada en las dos reacciones para la construcción asimétrica de derivados BINAM y NOBIN (Figs. 2 y 3).

un complejo de cobre Cu-1 preparado a partir de L8, Cu(MeCN)4PF6 y 2-(antracen-9-il)-9-cloro-1,10-fenantrolina (L15). b Complejo de cobre Cu-2 preparado a partir de L13 y CuCl.

En resumen, la flexibilidad conformacional se ha incorporado al diseño y desarrollo de un sistema catalítico quiral que demuestra ser eficiente y altamente enantioselectivo para la síntesis atroposelectiva de derivados BINAM y NOBIN axialmente quirales de gran valor. Se ha revelado la relación entre la preferencia conformacional de los catalizadores y la enantiodiscriminación controlada por conformación. La configuración absoluta de los productos está determinada por la conformación de los catalizadores más que por la configuración absoluta de la unidad BINOL. Los hallazgos de este estudio destacan la importancia de la dinámica conformacional de los catalizadores quirales en la catálisis asimétrica y pueden inspirar el desarrollo futuro de otros catalizadores quirales.

A una solución de Cu(MeCN)4PF6 (3,7 mg, 0,010 mmol, 10 mol %) y L8 (7,7 mg, 0,012 mmol, 12 mol %) en 1,2-diclorobenceno (2,0 ml) se añadió el compuesto azo 1 (0,10 mmol) y el derivado de 2-naftilamina 2 (0,12 mmol). La mezcla se agitó al aire a 30 °C durante 60 h. Una vez completada, la mezcla resultante se purificó directamente mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice utilizando éter de petróleo/acetato de etilo como eluyente para proporcionar los productos deseados 3.

A una solución de Cu(acac)2 (2,6 mg, 0,010 mmol, 10 mol %) y L13 (9,6 mg, 0,012 mmol, 12 mol %) en m-xileno (2,0 ml) se añadió el compuesto azo 1 (0,10 mmol) y el derivado de 2-naftilamina 4 (0,12 mmol). La mezcla se agitó en atmósfera de N2 a 25 °C durante 12 h. Una vez completada, la mezcla resultante se purificó directamente mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice utilizando éter de petróleo/acetato de etilo como eluyente para proporcionar los productos 5.

Los datos que respaldan los hallazgos de este estudio están disponibles en el documento y su información complementaria. Los parámetros métricos para la estructura de los complejos de cobre (Cu-1 y Cu-2 en la Fig. 4) (consulte la Información complementaria) están disponibles de forma gratuita en el Centro de datos cristalográficos de Cambridge (https://www.ccdc.cam.ac. uk/) con los números de referencia CCDC 2096699 y CCDC 2096715, respectivamente. Cualquier dato relevante adicional está disponible de los autores previa solicitud.

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Agradecemos al Centro de Investigación de Análisis y Pruebas de la Universidad de Ciencia y Tecnología de China Oriental por la ayuda en la caracterización y al Prof. Yifeng Chen (ECUST) por compartir los instrumentos. Agradecemos al Prof. Yuan-Yuan Zhu (HFUT) y al Prof. Jie Sun (SIOC) por la ayuda con la difracción de rayos X de cristal único y el análisis de estructura. Reconocemos a la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (21702059), los Fondos de Investigación Fundamental para las Universidades Centrales (222201814014, JKVJ1211010, JKVJ12001010), el Programa Shanghai Pujiang (18PJ1402200), el Proyecto Principal de Ciencia y Tecnología Municipal de Shanghai (2018SHZDZX03), el Programa de Introducción de Talentos de Disciplina a las Universidades (B16017) y el programa Jóvenes “Plan Mil” de apoyo económico.

Estos autores contribuyeron por igual: Shouyi Cen, Nini Huang.

Laboratorio clave para materiales avanzados y Laboratorio de investigación internacional conjunto de química de precisión e ingeniería molecular, Feringa Premio Nobel Científico Centro de investigación conjunto, Centro de ciencias fronterizas para Materiobiología y Química dinámica, Facultad de química e ingeniería molecular, Universidad de ciencia y tecnología de China Oriental, Shanghái , 200237, China

Shouyi Cen, Nini Huang, Dongsheng Lian, Ahui Shen, Mei-Xin Zhao y Zhipeng Zhang

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ZZ concibió y dirigió el proyecto. SC desarrolló la parte BINAM, NH desarrolló la parte NOBIN, SC y DL realizaron las reacciones en escala de gramos. SC, NH, AS, MXZ y ZZ coescribieron el manuscrito.

Correspondencia a Mei-Xin Zhao o Zhipeng Zhang.

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

Nature Communications agradece a Jung Woon Yang y a los otros revisores anónimos por su contribución a la revisión por pares de este trabajo. Los informes de los revisores están disponibles.

Nota del editor Springer Nature se mantiene neutral con respecto a los reclamos jurisdiccionales en mapas publicados y afiliaciones institucionales.

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Reimpresiones y permisos

Cen, S., Huang, N., Lian, D. et al. Enantiodiscriminación conformacional para la construcción asimétrica de atropisómeros. Nat Comun 13, 4735 (2022). https://doi.org/10.1038/s41467-022-32432-8

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Recibido: 08 marzo 2022

Aceptado: 27 julio 2022

Publicado: 12 agosto 2022

DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-022-32432-8

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